396 Ревматология

■Метотрексат-эбеве (Ebewe Pharma GmbH Nfg.KG, Австрия); табл., 2,5, 5 и 10 мг; р-р д/ин., 10 мг/1 мл

и50 мг/5 мл (флак.); конц. д/приг.

р-ра д/инф., 500 мг/5 мл, 1000 мг/10 мл

и5000 мг/50 мл (флак.).

■Метотрексат лахема (Pliva-Lachema a.s., Чешская Республика); р-р д/ин., 2,5 мг/мл и 2,15 мл; 10 мг/мл, 2,15

и5,3 мл; 50 мг/мл, 20,6 мл (флак.).

Циклофосфамид

(cyclophosphamide) [I, II]

См. также гл. 21.

Показания. РА с системными проявле- ниями, СКВ (тяжелые органные прояв- ления, быстрое прогрессирование забо- левания, недостаточная эффективность предшествующей терапии), системные некротизирующие васкулиты.

Циклоспорин (ciclosporin) [I, II]

См. также гл. 9.

Показания. РА, СКВ, ПМ/ДМ.

Микофенолата мофетил

(mycophenolate mofetil) [I]

Cелективный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы; угне- тает синтез гуанозиновых нуклеотидов, цитостатический эффект более выражен

вотношении лимфоцитов. Показания. СКВ при неэффективно- сти или непереносимости циклофос- фамида.

Противопоказания. ГЧ. Предостережения. Заболевания ЖКТ

вфазе обострения, Б, КГ.

■Селлсепт (Roche S.p.A., Италия); табл.,

покр. обол., 500 мг, капс., 250 мг.

8.3.6. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

Инфликсимаб (infliximab) [I, II]

См. также гл. 3.

Показания. РА [при отсутствии эффек- та от лечения метотрексатом в макси- мально переносимой дозе (до 20 мг/нед) в течение 3 мес], АС (при отсутствии эффекта от лечения НПВП и сульфа- салазином в течение 3 мес).

■Хумира (Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG, Германия); р-р для п/к введ., 40 мг/мл (шприцы однодозовые).

Ритуксимаб (rituximab) [I, II]

См. также гл. 21.

Показания. РА (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрек- сатом при непереносимости БПр или ингибиторов фактора некроза опухолей

(ФНО).

Тоцилизумаб (tocilizumab)

Показания. РА со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в сочетании

с метотрексатом и другими БПр.

■Актемра (Chugai Pharma Manufacturing Co.Ltd, Япония); конц. д/приг.

8.3.7. Другие препараты

Бозентан (bosentan)

Неселективный антагонист эндотелино- вых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Эн- дотелин-1 – мощный вазоконстриктор, при связывании с рецепторами ЕТА

иЕТВ, расположенными в эндотелии

игладких миоцитах сосудов, индуци- рует фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование мио- карда, проявляет провоспалительную активность.

Показания. Легочная гипертензия, в т.ч. первичная и вторичная на фоне склеродермии.

Противопоказания. ГЧ, умеренная или тяжелая ПеН, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ в >3 раза, одновременный прием циклоспорина, женщины репродуктивного возраста (не пользующиеся надежными метода- ми контрацепции в период лечения), Б, КГ, возраст до 12 лет.

■Траклир (Patheon Inc., Канада); табл.,

покр. обол., 62,5 и 125 мг.

8.4. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

болях в суставах их вводят в/м (≤3 cут), затем переходят на прием п/о.

ГК в низких дозах (преднизолон п/о<10 мг/сут) обычно позволяют адекватно контролировать симптомы артрита , снижают скорость прогрес- сирования деструктивного процесса

всуставах , обладают приемлемой токсичностью. Особенно показаны боль- ным, не отвечающим на НПВП в проти- вовоспалительных дозах или имеющим противопоказания к их назначению. Следует применять только в сочетании с БПр и активной антиостеопоретиче- ской терапией.

Пульс-терапия ГК (см. разд. 8.2) по-

зволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч), но кратковременного (3–12 нед) подавления активности воспаления,

вт.ч. у больных, резистентных к пред- шествующей терапии . Влияние на про- грессирование деструкции суставов и прогноз не доказано. Применение без особых показаний не рекомендуется. Локальное введ. ГК способствует подав- лению активного синовита в начале бо- лезни и при его обострении в одном или нескольких суставах, улучшению функ- ции суставов . Наиболее эффективны ГК пролонг. действия (триамцинолон,

метилпреднизолон) и комбинации со- лей бетаметазона (см. разд. 8.2).

Терапия БПр

Поскольку наиболее высокая скорость деструкции суставов, определяющая неблагоприятный (непосредственный и отдаленный) прогноз болезни, наблю- дается именно в дебюте РА , активное лечение РА БПр нужно начинать как можно раньше . Рано начатая терапия БПр позволяет снизить потребность

вНПВП и ГК (а следовательно, ве- роятность развития побочных эффек- тов, возникающих на фоне лечения этими ЛС), способствует улучшению качества и продолжительности жизни пациентов , позволяет снизить общую

стоимость медицинского обслуживания пациентов с РА . Незамедлительное назначение БПр необходимо всем па- циентам с достоверным РА .

Выбор должен быть по возможности ин- дивидуализирован. Учитывая высокую безопасность, у пациентов с «ранним» РА с минимальной активностью болезни и при отсутствии ФР неблагоприятного прогноза (табл. 8-8) можно начинать те- рапию БПр с назначения гидроксихло- рохина или сульфасалазина. Сульфа- салазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин, в течение 1-го мес от начала терапии и позволяет за- медлить прогрессирование деструкции суставов . Частота побочных эффектов сульфасалазина снижается при медлен- ном увеличении дозы препарата.

У пациентов с «активным» РА или имеющих ФР неблагоприятного прогно- за (см. табл. 8-8) препаратом выбора является метотрексат, который обла-

дает наиболее благоприятным соотно- шением эффективность/токсичность . Метотрексат рассматривают как «зо-

лотой стандарт» фармакотерапии РА. Всем пациентам, принимающим метотрексат, обязательно следует назна- чать фолиевую кислоту (≥5 мг/нед), что позволяет снизить частоту некоторых побочных эффектов метотрексата (сто- матит, тошнота, диарея, алопеция) . Пациентам, у которых лечение ме- тотрексатом недостаточно эффективно или противопоказано либо развиваются побочные эффекты, наиболее целе- сообразно назначение лефлуномида, который не уступает по эффективности метотрексату , Поскольку метаболизм лефлуномида зависит от печеночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный t1/2 и может задер- живаться в организме >2 лет.

К препаратам II ряда относят соли золота для парентерального введ., при- менение которых показано пациентам,

398 Ревматология

имеющим противопоказания к назначе- нию метотрексата или лефлуномида . Основным ограничением препаратов золота для парентерального введ. яв- ляется очень высокая частота побочных эффектов. Азатиоприн, пеницилламин

ициклоспорин применяют очень ред- ко, в первую очередь из-за побочных эффектов .

В случае неэффективности монотера- пии БПр изучается возможность ис- пользования комбинированной терапии несколькими БПр. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и метотрексат и «тройная» терапия метотрексатом, сульфасалази- ном и гидроксихлорохином .

Для лечения наиболее тяжелых, устой- чивых к метотрексату (и другим БПр) форм РА применяют ГИБП. Механизм действия некоторых из них связан с по- давлением активности провоспалитель- ного цитокина – ФНО-α, который играет ключевую роль в иммунопатогенезе РА.

Эффективными препаратами этой группы являются инфликсимаб (реми-

кейд), представляющий собой химерные мышино-человеческие моноклональные антитела к ФНО-α, и адалимумаб (хуми-

ра), представляющий собой полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-α. Инфликсимаб и адалимумаб рекомендуют назначать в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего. Примене- ние ингибиторов ФНО-α (в сочетании с метотрексатом) позволяет добиться клинического эффекта, улучшить ка- чество жизни и замедлить прогрес- сирование деструкции суставов даже у пациентов, устойчивых к предшест- вующей монотерапии метотрексатом . Комбинированная терапия метотрекса- том и инфликсимабом и метотрексатом

иадалимумабом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом при «раннем» (<1 года) РА .

При неэффективности комбинирован- ной терапии метотрексатом и инги- битороами ФНО-α или при развитии побочных эффектов либо при проти- вопоказаниях к назначению ингибито- ров ФНО-α целесообразно применение другого препарата – ритуксимаба

(мабтера), который блокирует акти-

вацию аутореактивных В-лимфоцитов. Ритуксимаб подавляет клинические проявления, активность воспаления

ипрогрессирование деструкции суставов у пациентов с тяжелым РА, устойчивым к лечению БПр и/или ингибиторами ФНО .

Новое направление – применение тоци- лизумаба (актемра), который угнетает активность провоспалительного цитоки- на интерлейкина-6 (являясь монокло- нальными антителами к его рецептору). Тоцилизумаб можно применять при неэффективности БПр и ингибиторов ФНО как в виде монотерапии, так

икомбинации с метотрексатом. Наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкули- та – интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5 мг/кг/сут) и ме- тилпреднизолоном (1 г/сут) каждые

2 нед в течение 6 нед с последующим удлинением интервалов между введ. Для поддержания ремиссии можно использовать азатиоприн. При на- личии криоглобулинемии и тяжелых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза в сочетании с пульс-терапией и активной терапией БПр или ритуксимабом.

У женщин детородного возраста при приеме большинства БПр необходима эффективная контрацепция, а в случае наступления Б или при КГ лечение БПр должно быть прекращено.

8.5. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

См. табл. 8-9.

Наиболее эффективные препараты – ГК (преднизолон, метилпреднизолон). При низкой активности заболевания показаны дозы <10 мг/сут, при уме- ренной – средние дозы (<40 мг/сут)

втечение 2–4 нед с постепенным сниже- нием до ПД, при высокой ≥1 мг/кг/сут. Длительность приема в высоких дозах

взависимости от клинического эффекта составляет 4–12 нед. Снижение дозы проводят постепенно, под тщатель- ным клинико-лабораторным контролем. В ПД (5–10 мг/сут) следует принимать

втечение многих лет.

Пульс-терапия (см. разд. 8.2) позволяет контролировать угрожающие жизни проявления СКВ и быстрее переводить пациентов на прием ГК в более низких дозах .

НПВП используют для купирования об- щих и суставно-мышечных проявлений. Применяют с осторожностью из-за риска необычных побочных эффектов (гепатит, асептический менингит) и нарушения функции почек.

Противомалярийные препараты по-

казаны при поражении кожи, суставов, общих проявлениях. Кроме того, эти препараты нормализуют Cпл липидов и дают мягкий антикоагулянтный эффект. Это позволяет снизить риск развития атеросклероза и тромбо- зов, характерных для СКВ. В первые 3–4 мес доза гидроксихлорохина со- ставляет 400 мг/cут (6,5 мг/кг), затем –

200 мг/сут.

Цитотоксические препараты назнача-

ют при быстром прогрессировании забо-

левания (в первую очередь волчаночного нефрита и поражения ЦНС) и недоста- точной эффективности предшествующей терапии. Препаратом выбора является

циклофосфамид по 0,5–1 г/м2 в/в еже-

месячно ≥6 мес, затем каждые 3 мес в течение 2 лет в сочетании с приемом

п/о и/или пульс-терапией метилпред-

низолоном . Сходной эффективностью у пациентов с волчаночным нефритом обладает микофенолата мофетил .

Для лечения менее тяжелых, но рези- стентных к ГК проявлений или в качест- ве компонента поддерживающей терапии применяют азатиоприн (1–4 мг/кг/сут). Его также назначают для поддержания индуцированной циклофосфамидом ре- миссии волчаночного нефрита.

Для лечения наиболее тяжелых боль- ных с быстро нарастающими наруше- ниями функций жизненно важных органов используют плазмаферез в со- четании с активной терапией циклофос-

фамидом, ГК и ритуксимабом .