5.4.1. Введение

Целью данной статьи является рекомендация приемлемых для безопасности больного количеств остаточных растворителей в лекарственных средствах. В статье рекомендуется использование менее токсичных растворителей, и описываются токсикологически обоснованные предельные содержания некоторых из них.

Остаточные растворители в лекарственных средствах определяются согласно данному руководству как летучие органические вещества, используемые или образующиеся при производстве субстанций, вспомогательных веществ или готовых лекарственных средств. Эти растворители полностью не удаляются в применяемом технологическом процессе. Выбор подходящего растворителя для синтеза субстанции может увеличить ее выход или обусловить такие характеристики, как кристаллическая форма, чистота и растворимость. Таким образом, растворитель иногда может быть критическим параметром в процессе синтеза. Данное руководство не распространяется на растворители, используемые в качестве вспомогательных веществ или относящиеся по составу к сольватам. Напротив, содержание растворителей в таких препаратах должно обосновываться и определяться.

Поскольку остаточные растворители не имеют терапевтического действия, адекватного действию лекарственного вещества, они должны удаляться до такой степени, чтобы удовлетворять требованиям спецификации, надлежащей производственной практики (GMP) или другим требованиям к качеству. Лекарственные средства не должны содержать остаточные растворители выше нормы, установленной данными по безопасности. Следует избегать использования при производстве субстанций, вспомогательных веществ и готовых лекарственных средств растворителей, имеющих высокую токсичность (класс 1, Табл. 1), если их применение не может быть достаточно обоснованным с точки зрения оценки «риск-польза». Содержание некоторых растворителей, имеющих меньшую токсичность (класс 2, Табл. 2), должно быть ограничено, чтобы исключить потенциальный побочный эффект. Идеально на практике должны использоваться менее токсичные растворители (класс 3, Табл. 3). Полный список растворителей, включенных в данное руководство, представлен в Приложении 1. Данный перечень не является исчерпывающим, он может дополняться другими используемыми растворителями. Рекомендуемые предельные содержания остаточных растворителей классов 1 и 2, а также классификация растворителей может изменяться по мере появления новых данных относительно их безопасности. Обоснование безопасности применения на рынке нового лекарственного средства, содержащего новый растворитель, отсутствующий в перечне растворителей (Приложение 1), может строиться на концепции данного руководства.

5.4.2. Область применения

Область применения статьи - остаточные растворители в лекарственных субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных средствах. Определение остаточных растворителей необходимо проводить, если известно, что процесс производства или очистки приводит к их появлению. Следует определять те растворители, которые используются или производятся в процессе изготовления или очистки лекарственных субстанций, вспомогательных веществ или лекарственных средств. Для определения содержания остаточных растворителей возможно как проведение испытания лекарственного средства, так и использование совокупного метода расчета, исходя из информации об их содержании во входящих ингредиентах, использованных в процессе производства лекарственного средства. Если на основании результатов вычисления, концентрация остаточных растворителей не превышает предела, рекомендуемого в настоящей статье, нет необходимости проводить испытания готового лекарственного средства на содержание остаточных растворителей. Однако, если расчетная концентрация выше рекомендуемого предела, лекарственное средство должно быть проверено, чтобы установить, способствует ли процесс изготовления уменьшению уровня данного растворителя до приемлемого количества. Испытание готового лекарственного средства также необходимо проводить, если растворитель используется в процессе его производства.

Данная статья не относится ни к потенциально новым лекарственным субстанциям, вспомогательным веществам и лекарственным средствам, находящимся на стадии клинических испытаний, ни к зарегистрированным лекарственным средствам.

Статья применима ко всем дозированным формам и способам применения. В некоторых случаях, таких как: краткосрочное (30 дней или меньше) или местное применение, могут быть приемлемы более высокие уровни остаточных растворителей. Оценка таких уровней должна проводиться в каждом конкретном случае.

Дополнительную информацию по остаточным растворителям см. в Приложении 2.