Диаметр на разрезе (мкм)

Кумулятивная

Масса действующего вещества высвобожденного при опорожнении

С7 = m₈

c₆ = c₇ + m₇

С5 = Сб + ГПб

c₄ = c₅ + m₅ c₃ = c₄ + m₄ c₂ = c₃ + m₃ c_: = c₂ + m₂

c = co + mo

Кумулятивная

Фракция действующего вещества (%)

7

6

= (c7/c)100 = (c6/c)100

5

4

3

2

1

= (cs/c)100 = (c4/c)100 = (c3/c)100 = (c2/c)100 = (c_t/c)100

o

= (co/c)100 100

2.9.19. Загрязнение механическими включениями: невидимые частицы.

Механическими включениями в инъекционных и инфузионных растворах являются инородные, подвижные, нерастворимые частицы, за исключением пузырьков газа, случайно оказавшихся в растворе. Существует два метода определения загрязнения механическими включениями, описанных ниже: метод 1 - метод подсчёта количества частиц в режиме светотени и метод 2 -метод подсчёта частиц при помощи микроскопа. При испытании инъекционных и инфузионных растворов на наличие механических включений, невидимых невооруженным глазом, использование метода 1 является предпочтительным. Однако, после проведения подсчёта частиц при помощи микроскопа, для некоторых лекарственных средств может возникнуть необходимость подсчета частиц методом 2, чтобы сделать заключение, соответствующее требованиям, предъявляемым к лекарственному средству.

Не все парентеральные лекарственные средства могут быть испытаны на наличие механических включений, невидимых невооруженным глазом, с использованием одного или обоих этих методов. Когда метод 1 неприменим, например, если лекарственное средство не достаточно прозрачно или обладает повышенной вязкостью (например, эмульсии, коллоидные и липосомальные лекарственные средства), испытание проводят по методу 2. Соответственно, для лекарственных средств, в которых происходит выделение воздуха или пузырьков газа при их помещении в измерительное устройство, может потребоваться проведение подсчета количества частиц при помощи микроскопа. Если вязкость испытуемого лекарственного средства достаточно высока для того, чтобы проводить испытание при помощи одного из описанных методов, для понижения вязкости проводят количественное разбавление путём добавления соответствующего количества разбавителя.

Результаты, полученные при испытании каждого отдельного образца или группы образцов на загрязнение механическими включениями, не могут быть с уверенностью экстраполированы на другие, неиспытанные образцы. Таким образом, должны быть разработаны статистически достоверные схемы отбора образцов, если выводы об уровне загрязнения частицами делаются на основании анализа большой группы образцов.

МЕТОД 1. ПОДСЧЕТ КОЛИЧЕСТВА ЧАСТИЦ В РЕЖИМЕ СВЕТОТЕНИ

Используют соответствующий прибор, принцип действия которого основан на

блокировке подачи света, который позволяет автоматически определять размеры

и количество частиц в соответствии с их размером.

Прибор калибруют с использованием соответствующего сертифицированного

стандартного материала, представляющего собой дисперсионную взвесь

сферических частиц с размером от 10 мкм до 25 мкм. Стандартные частицы

диспергированы в воде, свободной от частиц, Р. Следует избегать агрегации

частиц во время дисперсии.

Общие указания

Испытание выполняют в условиях, ограничивающих попадание механических включений, предпочтительно в камере ламинарного потока.

Тщательно моют стеклянную посуду и используемое оборудование для фильтрации, за исключением мембранных фильтров, тёплым раствор моющего средства и последующим ополаскиванием большим количеством воды для удаления следов моющего средства. Непосредственно перед испытанием прибор ополаскивают сверху донизу, снаружи и затем внутри водой, свободной от частиц, Р.

Необходимо исключать попадание пузырьков воздуха в испытуемый образец, особенно при переносе пробы в ёмкость, в которой будет проводиться испытание.

Необходимо убедиться в соответствии среды требованиям к проведению испытания: стеклянная посуда должна быть очищена и должны отсутствовать механические включения в используемой воде. Для этого проводят следующий тест: определяют наличие механических включений в пяти пробах воды, свободной от частиц, Р, каждая объёмом по 5 мл, согласно методике, описанной ниже. Если в 25 мл для пяти объединенных проб число частиц размером 10 мкм и более превышает 25, предпринятые меры предосторожности недостаточны. Обработку повторяют до тех пор, пока среда, стеклянная посуда и вода не будут пригодными для проведения испытания.

Методика

Перемешивают содержимое образца, медленно и непрерывно переворачивая контейнер 20 раз. Если необходимо, осторожно удаляют колпачки. Внешнюю поверхность вскрываемого контейнера очищают струёй воды, свободной от частиц, Р и вскрывают контейнер, избегая какого-либо загрязнения содержимого.

Для удаления пузырьков воздуха дают отстояться в течение 2 мин или обрабатывают ультразвуком.

При испытаниях парентеральных лекарственных средств большого объёма испытывают одиночные образцы. При испытаниях парентеральных лекарственных средств малого объёма (менее 25 мл) содержимое 10 или более образцов смешивают в чистой ёмкости до получения объёма не менее 25 мл; если указано в частных статьях, испытуемый раствор может быть приготовлен путём смешивания содержимого соответствующего количества контейнеров и разбавления водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в частной статье, не содержащем механических включений, если вода, свободная от частиц, Р_и является неподходящей. Парентеральные лекарственные средства объёмом 25 мл и более могут испытываться отдельно.

Порошки для приготовления лекарственных средств для парентерального применения ресуспендируются с водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в частной статье, не содержащим механических включений, если вода, свободная от частиц, Р является неподходящей.

Количество испытываемых образцов должно обеспечивать статистически достоверную оценку данных. Для испытания больших объёмов парентеральных лекарственных средств или малых объёмов парентеральных лекарственных средств, имеющих объем 25 мл и более, можно провести испытание менее 10 образцов по схеме отбора образцов.

Отбирают четыре пробы, каждая объёмом не менее 5 мл, и определяют количество частиц размером равным или более 10 мкм и 25 мкм. Исключают результат, полученный для первой пробы, и рассчитывают среднее количество частиц в испытуемом образце.

Оценка результатов

К лекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом более 100 мл, применяют требования теста 1.А.

К лекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом менее 100 мл, применяют требования теста 1.В.

К лекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом 100 мл, необходимо применяют требования теста 1.В.

Если среднее количество частиц превышает допустимые нормы, испытание лекарственного средства проводят, используя метод подсчета количества частиц при помощи микроскопа.

Тест 1.А. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые в контейнере номинальным объемом более 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц с размером 10 мкм и более не превышает 25 в одном миллилитре и количество частиц с размером 25 мкм и более не превышает 3 в одном миллилитре.

Тест 1.В. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые в контейнере номинальным объемом менее 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц размером 10 мкм и более не превышает 6000 в одном контейнере и количество частиц размером 25 мкм и более не превышает 600 в одном контейнере.

МЕТОД 2. ПОДСЧЕТ КОЛИЧЕСТВА ЧАСТИЦ ПРИ ПОМОЩИ МИКРОСКОПА

Используют соответствующий бинокулярный микроскоп, комплект фильтров для сбора механических включений и мембранный фильтр для проведения

испытания. Микроскоп оснащен окулярным микрометром, калиброванным по объект-микрометру, предметным столиком, 2 соответствующими осветительными приборами для обеспечения эпископического освещения в дополнение к отраженному освещению и предназначается для увеличения в 100+10 раз.

Линии визира

Линейная шкала

Рисунок 2.9.19.-1.- Окружность, разделенная по диаметру

Окулярный микрометр представляет собой окружность, разделенную по диаметру (см. Рисунок 2.9.19.1-1) и состоит из большого круга, разделенного перекрестиями на квадранты, прозрачные и черные стандартные окружности диаметром 10 мкм и 25 мкм при стократном увеличении, и линейной шкалы с делениями по 10 мкм. Калибровка выполнена при помощи стандартного микрометра, соответствующего международным или национальным стандартам. Допустимая относительная погрешность линейной шкалы при делении на квадранты составляет + 2 %. Большой круг служит для определения поля зрения.

Требуется два источника света: эпископический, с широким полем охвата, направленный внутрь микроскопа, и внешний, дополнительный, под углом 10-20^о для обеспечения отраженного освещения.

Комплект фильтров для сбора механических включений состоит из держателя фильтра, изготовленного из стекла или другого соответствующего материала, вакуумного насоса и соответствующего мембранного фильтра.

Мембранный фильтр должен иметь соответствующий размер, должен быть черного или темно-серого цвета, с нанесенной разметкой или без разметки и с номинальным диаметром пор 1,0 мкм или менее.

Общие указания

Испытание выполняют в условиях, ограничивающих попадание механических включений, предпочтительно в камере ламинарного потока.

Тщательно моют стеклянную посуду и используемое оборудование для фильтрации, за исключением мембранных фильтров, тёплым раствором моющего средства и последующим ополаскиванием большим количеством воды для удаления следов моющего средства. Непосредственно перед испытанием обе стороны мембранного фильтра и оборудование сверху донизу, снаружи и затем внутри ополаскивают водой, свободной от частиц, Р.

Необходимо убедиться в соответствии среды требованиям к проведению испытания: стеклянная посуда должна быть очищена и должны отсутствовать механические включения в используемой воде. Для этого проводят следующий тест: определяют наличие механических включений в 50 мл воды, свободной от частиц, Р, как описано ниже. Если содержание в фильтрате частиц размером 10 мкм и более превышает 20 или частиц размером 25 мкм и более превышает 5, предпринятые меры предосторожности недостаточны. Обработку повторяют до тех пор, пока среда, стеклянная посуда, вода и мембранный фильтр не будут пригодными для проведения испытания.

Методика

Перемешивают содержимое образца, медленно и непрерывно переворачивая контейнер 20 раз. Если необходимо, осторожно удаляют колпачки. Внешнюю поверхность вскрываемого контейнера очищают струёй воды, свободной от частиц, Р и вскрывают контейнер, избегая какого-либо загрязнения содержимого. При испытаниях парентеральных лекарственных средств большого объёма испытываются одиночные образцы. При испытаниях парентеральных лекарственных средств малого объёма (менее 25 мл) содержимое 10 или более образцов смешивается в чистой ёмкости до получения объёма не менее 25 мл; если указано в частных статьях, испытуемый раствор может быть приготовлен путём смешивания содержимого соответствующего количества контейнеров и разбавления водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в частной статье, не содержащем механических включений, если вода, свободная от частиц, Р, является неподходящей. Парентеральные лекарственные средства объёмом 25 мл и более могут испытываться отдельно.

Порошки для приготовления лекарственных средств для парентерального применения разбавляются водой, свободной от частиц, Р или растворителем, указанным в частной статье, не содержащим механических включений, если вода, свободная от частиц, Р является неподходящей.

Количество испытываемых образцов должно обеспечивать статистически достоверную оценку данных. Для испытания больших объёмов парентеральных лекарственных средств или малых объёмов парентеральных лекарственных средств, имеющих объем 25 мл и более, можно провести испытание менее 10 образцов по схеме отбора образцов.

Отбирают четыре пробы, каждая объёмом не менее 5 мл, и определяют количество частиц размером равным или более 10 мкм и 25 мкм. Исключают результат, полученный для первой пробы, и рассчитывают среднее количество частиц в испытуемом образце.

Внутреннюю поверхность держателя фильтра, соединенного с мембранным фильтром, увлажняют несколькими миллилитрами воды, свободной от частиц, Р. В фильтрационную воронку помещают весь раствор или объём одного образца и используют вакуум. При необходимости, раствор добавляют постепенно порциями, пока не профильтруется весь объем лекарственного средства. После добавления последней порции раствора промывают внутренние стенки держателя фильтра струёй воды, свободной от частиц, Р. Не допускают проникновения воздуха до тех пор, пока на поверхности мембранного фильтра не останется жидкости. Фильтр помещают в чашку Петри и сушат его на воздухе со слегка приоткрытой крышкой. После того, как фильтр высохнет, чашку Петри помещают на предметный столик микроскопа, рассматривают мембранный фильтр в отражённом свете и подсчитывают количество частиц размером 10 мкм и более и количество частиц размером 25 мкм и более. В качестве альтернативы допускается проведение частичного либо полного подсчёта количества частиц на фильтре. Вычисляют среднее количество частиц в испытуемом лекарственном средстве.

Размер частиц определяют при помощи разделенной по диаметру окружности путём воображаемого наложения изображения каждой частицы на окружность с последующим сравнением со стандартно размеченными окружностями размером 10 мкм и 25 мкм. Таким образом, частицы не перемещают с места их первоначального расположения в поле зрения и не накладывают на стандартные окружности для сравнения. Внутренний диаметр прозрачных стандартных окружностей используют для определения размера белых и прозрачных частиц, в то время как размер тёмных частиц определяют, используя наружный диаметр чёрных непрозрачных стандартных окружностей.

При выполнении испытания методом подсчёта количества частиц при помощи микроскопа не следует пытаться определить размер или количество аморфных, полужидких или других морфологически неясных материалов, имеющих вид пятна или обесцвечивающихся на мембранном фильтре. Эти частицы могут иметь небольшой поверхностный рельеф, быть желеобразными или иметь плёночную поверхность. В таких случаях проводится испытание образца раствора методом подсчёта количества частиц в режиме светотени.

Оценка результатов

К лекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом более 100 мл, применяют требования теста 2.А.

К лекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом менее 100 мл, применяют требования теста 2.В.

К лекарственным средствам, выпускаемых в контейнере номинальным объёмом 100 мл, применяют требования теста 2.В.

Если среднее количество частиц превышает допустимые нормы, испытание лекарственного средства проводят, используя метод подсчета количества частиц при помощи микроскопа.

Тест 2.А. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые в контейнере номинальным объемом более 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц с размером 10 мкм и более не превышает 12 в одном миллилитре и количество частиц с размером 25 мкм и более не превышает 2 в одном миллилитре.

Тест 2.В. - Растворы для инфузий или инъекционные растворы, выпускаемые в контейнере номинальным объемом менее 100 мл.

Лекарственное средство выдерживают испытание, если в испытуемых образцах среднее количество частиц размером 10 мкм и более не превышает 3000 в одном контейнере и количество частиц размером 25 мкм и более не превышает 300 в одном контейнере.