3.2. Контейнеры

Контейнер для фармацевтического использования представляет собой изде­лие, которое содержит продукцию или предназначен для ее хранения и находится или может находиться в непосредственном контакте с ней. Укупорочное средство является частью контейнера.

Контейнер (см. 1.3. Общие статьи) изготавливают таким образом, чтобы содержимое могло быть извлечено способом, соответствующим надлежащему применению лекарственного средства. Он обеспечивает разную степень защиты в зависимости от свойств продукции и действия факторов окружающей среды и до­водит до минимума потери компонентов. Контейнер не должен вступать в физи­ческое или химическое взаимодействие с содержимым таким образом, чтобы из­менять показатели его качества по отношению к требуемым показателям.

Однодозовый контейнер. Контейнер, который содержит количество лекарст­венного средства, соответствующее полностью или по частям для одноразового применения.

Мультидозовый контейнер. Контейнер, который содержит количество ле­карственного средства, соответствующее двум или более дозам.

Укупоренный контейнер. Контейнер, который защищает содержимое от за­грязнения извне твердыми веществами и жидкостями, а также от потери компо­нентов в обычных условиях при применении, хранении и транспортировке.

Воздухонепроницаемый контейнер. Контейнер, который непроницаем для твердых веществ, жидкостей и газов в обычных условиях при применении, хране­нии и транспортировке. Если контейнер содержит более одной дозы лекарствен­ного средства и может быть открыт неоднократно, то после повторного закупори­вания он должен оставаться воздухонепроницаемым.

Герметично укупоренный контейнер. Контейнер, укупоренный с помощью расплавления материала контейнера.

Контейнер с контролем первого вскрытия. Закрытый контейнер, обеспе­ченный приспособлением для контроля его первого вскрытия.

Контейнер, защищенный от вскрытия детьми. Закрытый контейнер, снаб­женный системой укупоривания, исключающей возможность вскрытия детьми.

3.2.1. Стеклянные контейнеры для фармацевтическо­го использования

Стеклянные контейнеры для фармацевтического использования - изделия из стекла, которые непосредственно контактируют с лекарственными средствами.

Существуют следующие типы стеклянных контейнеров:

Ампулы. Тонкостенные стеклянные контейнеры, которые после наполнения укупориваются запаиванием стекла. Содержимое ампулы предназначено для од­норазового введения после вскрытия ампулы.

Флаконы, пузырьки, шприцы и карпулы. Более или менее толстостенные контейнеры с пробками из стекла или другого материала, например, из пластмас­сы или эластомеров. Содержимое может быть изъято несколькими порциями за один или несколько раз.

Контейнеры, предназначенные для человеческой крови и ее компонен­тов. Более или менее толстостенные цилиндрические контейнеры различной ем­кости из бесцветного и прозрачного нейтрального стекла.

Качество стекла

Бесцветное стекло имеет высокую светопроницаемость в видимой части спектра.

Цветное стекло получают добавлением небольших количеств оксидов ме­таллов, выбранных согласно желаемым спектральным характеристикам.

Нейтральное стекло представляет собой боросиликатное стекло, содержа­щее определенное количество бора, а также алюминия оксида или оксидов ще­лочноземельных металлов. Благодаря своему составу нейтральное стекло харак­теризуется высокой термической и гидролитической устойчивостью.

Силикатное стекло - стекло на основе кремния оксида, содержащее оксиды щелочных металлов, главным образом оксид натрия, и оксиды щелочноземель­ных металлов, главным образом оксид кальция. Благодаря своему составу сили­катное стекло характеризуется только средней гидролитической устойчивостью.

Химическая стабильность стеклянных контейнеров для фармацевтического использования выражается гидролитической устойчивостью, т.е. устойчивостью к выделению растворимых минеральных веществ в воду в обычных условиях при контакте внутренней поверхности контейнера или порошкообразного стекла с во­дой. Гидролитическая устойчивость оценивается титрованием выделившейся ще­лочи.

В зависимости от гидролитической устойчивости стеклянные контейнеры классифицируют следующим образом:

- Контейнеры из стекла класса I. Изготовлены из нейтрального стекла

и имеют высокую гидролитическую ус­тойчивость благодаря химическому со­ставу самого стекла.

- Контейнеры из стекла класса II. Изготовлены обычно из силикатного

стекла и имеют высокую гидролитиче­скую устойчивость благодаря специ­альной обработке поверхности.

• Контейнеры из стекла класса III. Изготовлены обычно из силикатного

стекла и имеют среднюю гидролитиче­скую устойчивость.

• Контейнеры из стекла класса IV. Изготовлены обычно из силикатного

стекла и имеют низкую гидролитиче­скую устойчивость.

Следующие ниже и набранные курсивом общие рекомендации к отдельным классам стеклянных контейнеров могут быть применены к разным видам лекарст­венных средств. Производитель лекарственного средства несет ответственность за обеспечение пригодности выбранного контейнера.

Контейнеры из стекла класса I пригодны для хранения всех видов лекарст­венных средств, предназначенных для парентерального и непарентерального применения, а также для человеческой крови и ее компонентов.

Контейнеры из стекла класса II пригодны для хранения кислых и нейтраль­ных водных растворов для парентерального применения.

Контейнеры из стекла класса III пригодны для хранения неводных раство­ров и порошков для парентерального применения, а также для лекарственных средств для непарентерального применения.

Контейнеры из стекла класса IV пригодны для хранения твердых, некото­рых жидких или мягких лекарственных средств для непарентерального приме­нения.

Как правило, также могут быть использованы стеклянные контейнеры, имею­щие гидролитическую устойчивость выше требуемой для конкретного лекарствен­ного средства.

Для лекарственных средств, не предназначенных для парентерального при­менения, могут использоваться контейнеры из бесцветного или цветного стекла. Лекарственные средства для парентерального применения обычно выпускают в контейнерах из бесцветного стекла, для субстанций, чувствительных к свету, мо­жет использоваться цветное стекло. Рекомендуется, чтобы стеклянные контейне­ры для жидких лекарственных форм и порошков для парентерального применения допускали визуальный контроль содержимого контейнера.

Внутренняя поверхность стеклянных контейнеров может быть специально обработана для увеличения гидролитической устойчивости, придания водооттал­кивающих свойств и др. Внешняя поверхность также может быть обработана для уменьшения трения и увеличения сопротивления к механическим повреждениям. Обработка внешней поверхности должна проводиться так, чтобы исключить за­грязнение внутренней поверхности контейнера.

Стеклянные контейнеры, за исключением контейнеров из стекла I класса, не могут быть использованы повторно. Контейнеры для человеческой крови и ее компонентов не могут быть использованы повторно.

Стеклянные контейнеры для фармацевтического использования должны вы­держивать испытания на гидролитическую устойчивость. Если стеклянные кон­тейнеры имеют детали, изготовленные из другого материала, то испытания про­водятся только на стеклянных частях контейнера.

ИСПЫТАНИЯ

Для определения качества стеклянного контейнера в зависимости от его предназначения проводят одно или более следующих испытаний.

ГИДРОЛИТИЧЕСКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ

Оборудование и реактивы

• Ступка, пестик (см. Рисунок 3.2.1.-1) и молоток из умеренно магнитной ста­ли.

• Комплект из трех сит с квадратными отверстиями из нержавеющей стали, закрепленных на рамах из того же материала в следующем порядке:

1. сито № 710

2. сито № 425

3. сито № 250

• Постоянный магнит.

• Колбы и пробки из нейтрального стекла, подверженные «старению», т.е. колбы и пробки, уже используемые для испытаний или колбы, предварительно за­полненные водой Р и выдержанные в автоклаве при температуре 121⁰С в течение не менее 1 ч.

• Фольга из инертного материала (например, алюминия).

• Автоклав, способный поддерживать температуру (121±1)⁰С, оснащенный термометром, клапаном давления, вентиляционным краном и поддоном, а также имеющей достаточную емкость для размещения над уровнем воды такого количе­ства контейнеров, которое необходимо для проведения испытания.

• Сушильный шкаф, способный поддерживать температуру (110±5)⁰С.

• Весы для взвешивания до 500 г с точностью до 0,005 г.

• Вода, свободная от углекислого газа Р.

• Раствор метилового красного Р.

• 0,01 М раствор кислоты хлористоводородной.

• Ацетон Р.

• Смесь, содержащая 1 объем кислоты фтористоводородной Р и 9 объемов кислоты хлористоводородной Р.

Объем наполнения. Объем наполнения - это объем воды, которой наполня­ют контейнер для проведения испытания. Для пузырьков и флаконов объем на­полнения составляет 90 % от объема наполнения до краев контейнера. Для ампул - это объем до высоты плеча.

А. Испытание на поверхностную гидролитическую устойчивость

Определение проводится на контейнерах, не используемых ранее. Количест­во испытуемых контейнеров и необходимый объем жидкости для конечного испы­тания указаны в таблице 3.2.1.-1.

Методика. Непосредственно перед испытанием, каждый контейнер тщатель­но промывают не менее трех раз водой Р, дают стечь и наполняют контейнер водой Р в объеме, равном объему наполнения. Пузырьки или флаконы закрывают чашками из нейтрального стекла или алюминиевой фольгой, предварительно промытыми водой Р. Ампулы герметизируют с помощью запаивания. Контейнеры помещают на поддон автоклава и затем в автоклав, содержащий такое количест­во воды Р, чтобы поддон с ней не соприкасался. Закрывают автоклав и выполня­ют последовательно следующие операции:

• Нагревают автоклав до температуры 100⁰С и выпускают пар через вентиль в течение 10 мин,

• Повышают температуру от 100⁰С до 121⁰С в течение 20 мин,

• Поддерживают температуру на уровне (121±1)⁰С в течение 60 мин,

• Снижают температуру от 121⁰С до 100⁰С в течение 40 мин, не допуская об­разования вакуума.

Контейнеры вынимают из автоклава, выполняя меры предосторожности, и охлаждают под проточной водопроводной водой. Титрование выполняют через 1 ч после извлечения контейнеров из автоклава. Объединяют жидкости из контей­неров и перемешивают. В коническую колбу помещают необходимый объем жид­кости (Табл. 3.2.1.-1). В другую идентичную колбу помещают такой же объем во­ды Р (контрольный раствор). Добавляют в каждую колбу по 0,05 мл раствора ме­тилового красного Р на каждые 25 мл жидкости. Титруют контрольный раствор 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной. Испытуемую жидкость также титруют 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до тех пор, пока цвет раствора не станет аналогичен цвету, полученному в контрольном опыте. Находят разность объемов титранта, израсходованных на титрование испытуемой жидко­сти и контрольного раствора и выражают ее в миллилитрах 0,01 М раствора ки­слоты хлористоводородной на 100 мл.

Пределы. Результаты не должны превышать значений, приведенных в таблице 3.2.1.-2.

В. Испытание на гидролитическую устойчивость измельченного в по­рошок стекла

Методика. Испытуемые контейнеры промывают водой Р и высушивают в су­шильном шкафу. Около 100 г стекла не менее чем от трех контейнеров измельча­ют молотком так, чтобы размер частиц не превышал 25 мм. Часть образца пере­носят в ступку. Вводят пестик и сильно ударяют один раз молотком. Содержимое ступки переносят на сито (а) с наибольшим диаметром пор из комплекта. Повто­ряют операцию необходимое количество раз для полного переноса образца на сито. Быстро просеивают. Остаток, не прошедший через поры сит (а) и (b), удаля­ют. Затем фракционируют, повторяя операцию до тех пор, пока на сите (а) оста­нется около 20 г стекла. Порцию образца, оставшуюся на сите (а), и порцию, про­шедшую через поры сита (с), удаляют. Встряхивают комплект сит вручную или механически в течение 5 мин. Сохраняют порцию образца, прошедшую через сито (b), но оставшуюся на сите (с). Удаляют из этой порции какие-либо металлические частички, проводя над ней магнитом. Около 22 г порции переносят в коническую колбу и промывают 60 мл ацетона Р. Встряхивают до образования суспензии и отделяют надосадочную жидкость. Повторяют операцию 5 раз. Частички стекла переносят в выпарительную чашку. Выпаривают ацетон, высушивают в сушиль­ном шкафу при температуре 110⁰С в течение 20 мин и охлаждают.

20,00 г высушенных частиц стекла помещают в коническую колбу вместимо­стью 250 мл. Прибавляют 100 мл воды Р и взвешивают. В другую идентичную колбу помешают 100 мл воды Р (контрольный раствор) и взвешивают. Закрывают обе колбы чашками из нейтрального стекла или алюминиевой фольгой, промыты­ми предварительно водой Р. Контролируют, чтобы частички стекла равномерно распределились по дну колбы. Помещают колбы в автоклав и выдерживают при температуре 121⁰С в течение 30 мин, выполняя операции, аналогичные выпол­няемым при проведении испытания А на поверхностную гидролитическую устой­чивость. После охлаждения удаляют пробки, аккуратно протирают колбы и дово­дят водой Р до исходной массы.

Титрование. 50,0 мл надосадочной жидкости (что соответствует 10,0 г стек­лянных частиц) помещают в коническую колбу. Готовят контрольный раствор в идентичной колбе, используя 50 мл воды Р. В каждую колбу прибавляют по 0,1 мл раствора метилового красного Р и титруют 0,01 М раствором кислоты хлори­стоводородной. Титруют испытуемую жидкость тем же титрантом до окрашивания аналогичного полученному в контрольном опыте. Находят разность между объе­мами титранта, израсходованными на титрования испытуемой жидкости и кон­трольного раствора и выражают результат в миллилитрах 0,01 М раствора ки­слоты хлористоводородной на 10,0 г стекла.

Пределы. Для контейнеров из стекла класса I на титрование должно израсхо­доваться не более 2,0 мл, для контейнеров из стекла класса II или класса III - не более 17,0 мл и для контейнеров из стекла класса IV - не более 30,0 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной на 10,0 г стекла.

С. Испытание на гидролитическую устойчивость контейнеров с обрабо­танной поверхностью

Количество контейнеров для испытания и объем испытуемой жидкости ука­заны в таблице 3.2.1.-1.

Методика. Контейнеры промывают дважды водой Р, наполняют смесью ки­слоты фтористоводородной Р и кислоты хлористоводородной Р и оставляют на 10 мин. Затем контейнеры освобождают от содержимого и тщательно промы­вают 5 раз водой Р. Непосредственно перед испытанием контейнеры еще раз промывают водой Р. Подготовленные таким образом контейнеры выдерживают в автоклаве и титруют аналогично тому, как описано для испытания А на поверхно­стную гидролитическую устойчивость.

Различие между контейнерами из стекла класса I и класса II

Результаты, полученные при проведении испытания С, сравнивают с резуль­татами, полученными при испытании А. Значения указаны в таблице 3.2.1.-3.

Таблица 3.2.1.-3.

Различие между контейнерами из стекла класса I и класса II

Класс I

Класс II

Значения близки к значениям, получен­ным при проведении испытания на по­верхностную гидролитическую устойчи­вость контейнеров из стекла класса I

Значения значительно превышают зна- чения, полученные при проведении ис- пытания на поверхностную гидролити- ческую устойчивость и близки к значе- ниям, но не выше их, полученным для контейнеров из стекла класса III

МЫШЬЯК

Испытание проводится для стеклянных контейнеров, предназначенных для водных растворов для парентерального применения.

Оборудование. Аппарат (см. Рисунок 3.2.1.-2) состоит из генератора арсина (А), снабженного газоочистительным элементом (С) и трубкой поглотителя (Е) со стандартно-конусными или из притертого стекла шарнирными соединениями (В и D) между элементами. Можно использовать другой аналогичный аппарат, сконст­руированный по принципу, описанному выше.

Рисунок 3.2.1.-2. - Аппарат для определения мышьяка

Испытуемый раствор. 35 мл жидкости, приготовленной, как указано в испы­тании А на поверхностную гидролитическую устойчивость, переносят из стеклян­ного контейнера для стеклянных контейнеров, предназначенных для водных рас­творов для парентерального применения в колбу генератора. Для контейнеров меньшего объема, помещают 35 мл смешанного содержимого нескольких контей­неров, подготовленных соответствующим образом.

Раствор сравнения. 3,5 мл эталонного раствора мышьяка (1 ppm As) Р до­водят до 35 мл водой Р и вводят в колбу генератора.

Методика. Поступают с испытуемым раствором и раствором сравнения в одних и тех же условиях следующим образом: в колбе А смешивают 20 мл рас­твора 350 г/л кислоты серной Р, 2 мл раствора калия йодида Р , 0,5 мл раствора олова (II) хлорида Р и 1 мл 2-пропанола Р. Оставляют для настаивания в течение 30 мин. Вкладывают в трубку газоочистителя (С) два тампона свинцово - ацетат­ной ваты Р таким образом, чтобы между ватными тампонами оставалось про­странство 2 мм. Смазывают соединения (В и D) подходящим маслом и присоеди­няют газоочистительный элемент к трубке поглотителя (Е). Помещают 3,0 мл рас­твора 5 г/л серебра диэтилдитиокарбамата Р в безводном пиридине Р в трубку поглотителя. К смеси в колбе А прибавляют 3,0 г цинка Р в гранулах (710), немед­ленно присоединяют смонтированный газоочистительный элемент. Колбу генера­тора (А) помещают на водяную баню и выдерживают при температуре (25±3)⁰С в течение 45 мин, аккуратно поворачивая колбу каждые 10 мин, обеспечивая воз­можность выделения водорода и появления окрашивания. Отсоединяют трубку поглотителя от генератора и газоочистительного элемента и переносят раствор в трубку для сравнительных испытаний (2.1.5.). Красное окрашивание испытуемого раствора не должно быть более интенсивным, чем окрашивание раствора срав­нения. Оценку можно также проводить с помощью спектрофотометра или колори­метра, используя раствор серебра диэтилдитиокарбамата в качестве раствора сравнения. Измеряют оптическую плотность раствора в диапазоне длин волн от 535 нм до 540 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Содержание мышьяка (As) в испытуемом растворе должно быть не более 0,1 ppm.

СВЕТОПРОПУСКАНИЕ ДЛЯ ОКРАШЕННЫХ СВЕТОЗАЩИТНЫХ СТЕК­ЛЯННЫХ КОНТЕЙНЕРОВ

Приготовление образца. Стеклянный контейнер разбивают или разрезают циркулярной пилой с диском для влажного абразивного шлифования, например, карборундовым или металлизированным алмазным диском. Выбирают осколки с соответствующей толщиной стенок и обрезают их таким образом, чтобы они мог­ли быть вставлены в спектрофотометр. Если образец настолько мал, что не мо­жет закрыть отверстие для образца в спектрофотометре, то незакрытую часть за­крывают непрозрачной бумагой или лентой, обеспечивая, чтобы ширина образца была больше, чем ширина щели. Перед тем, как поместить образец в спектрофо­тометр, его промывают, высушивают и протирают тканью для протирания линз. Закрепляют образец с помощью воска или другими подходящими способами, ак­куратно, чтобы не оставить на образце следов пальцев или других следов.

Методика. Образец помещают в спектрофотометр таким образом, чтобы его цилиндрическая ось была параллельна щели, пучок света шел перпендикулярно поверхности стекла, и потери в результате отражения были минимальны. Изме­ряют светопропускание образца в сравнении с воздухом в области длин волн от 290 нм до 450 нм непрерывно или с интервалами 20 нм.

Пределы. Светопропускание для контейнеров из окрашенного стекла для ле­карственных средств, не предназначенных для парентерального применения, не

должно превышать 10 % при любой длине волны в интервале от 290 нм до 450 нм, независимо от класса и объема стеклянного контейнера. Светопропуска-ние для контейнеров из окрашенного стекла для лекарственных средств, предна­значенных для парентерального применения, не должно превышать пределы, указанные в Таблице 3.2.1.-4.

Термическая устойчивость. Контейнеры не должны разбиваться, трескать­ся или раскалываться при:

1. помещении пустых контейнеров в автоклав, повышении температуры до 140⁰С в течение 30 мин и выдерживании их при этой температуре в течение 30 мин;

2. помещении пустых контейнеров в термостат, повышении температуры до 250⁰С в течение 30 мин и выдерживании их при этой температуре в течение 30 мин;

3. наполнении контейнеров раствором 9 г/л натрия хлорида Р на 70 % от максимального объема, указанного на этикетке и постепенном охлаждении на воздухе до температуры -20⁰С и выдерживании их при этой температуре в тече­ние 24 ч. После повышения температуры до комнатной, контейнеры должны вы­держивать испытание на устойчивость к центрифугированию.

4. резком изменении температуры, которое достигается последовательным помещением контейнеров, наполненных водопроводной водой, в две водяные ба­ни с различием температур не менее 40⁰С.

Устойчивость к центрифугированию. Контейнер наполняют водой Р до максимального объема, указанного на этикетке, и помещают его в центрифугу. Уравновешивают центрифугу и центрифугируют со скоростью 2000 оборотов в минуту. Контейнер должен выдерживать данные условия в течение не менее 30 мин.

МАРКИРОВКА

Маркировка контейнеров для человеческой крови и ее компонентов должна производиться в соответствии с действующим национальным законодательством и международными требованиями.