3.1.11. Материалы на основе непластифицированно­го поливинилхлорида для контейнеров для твердых лекарственных форм для перорального применения

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида для кон­тейнеров для твердых лекарственных форм для перорального применения ис­пользуют для изготовления пластинок или контейнеров.

Состоят из одного или более поливинилхлорида/поливинилацетата или сме­си поливинилхлорида и поливинилацетата или поливинилхлорида.

Содержат не более 1 ppm винилхлорида.

Содержание поливинилхлорида, рассчитанное по содержанию хлора, не ме­нее 80%.

Могут содержать не более 15% сополимеров на основе акриловой и/или ме-такриловой кислот и/или их эфиров, и/или на основе стирола и/или бутадиена.

ПРОИЗВОДСТВО

Материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида получают методами полимеризации, которые гарантируют остаточное содержание винил-хлорида менее 1 ppm. Данный метод получения может быть валидирован для до­ведения соответствия продукта требованиям следующего испытания.

Винилхлорид. Не более 1 ppm. Определение проводят методом парофаз-ной газовой хроматографии (2.2.28), используя в качестве внутреннего стандарта эфир Р.

Раствор внутреннего стандарта. К 20,0 мл диметилацетамида Р с помо­щью микрошприца добавляют 10 мкл эфира Р, погружая конец иглы в раствори­тель. Непосредственно перед использованием разбавляют раствор диметилацетамидом Р в 1000 раз.

Испытуемый раствор. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 1,000 г испытуемого материала и прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта. Герметично закрывают флакон пробкой. Встряхивают, избегая контакта жидкости с пробкой. Помещают флакон на водяную баню при температуре (60±1)⁰С и вы­держивают в течение 2 ч.

Основной раствор винилхлорида. Готовят в вытяжном шкафу. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 50,0 мл диметилацетамида Р, герметично за­крывают пробкой и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Наполняют полиэтилено­вый или полипропиленовый шприц вместимостью 50 мл газообразным винилхло-ридом Р, оставляют шприц в контакте с газом в течение 3 мин, затем газ удаляют и снова наполняют шприц 50,0 мл газообразного винилхлорида Р. Подбирают для шприца гиподермальную иглу и уменьшают объем раствора в шприце до 25 мл. Медленно вводят оставшиеся 25 мл винилхлорида во флакон, осторожно встря­хивая и избегая контакта жидкости с иглой. Опять взвешивают флакон. Увеличе­ние массы должно составлять около 60 мг (1 мкл раствора содержит около 1,2 мкг винилхлорида). Оставляют на 2 ч. Хранят основной раствор в холодильнике.

Стандартный раствор винилхлорида. К 1 объему основного раствора ви-нилхлорида прибавляют 3 объема диметилацетамида Р.

Растворы сравнения. В 6 одинаковых флаконов вместимостью 50 мл поме­щают по 10,0 мл раствора внутреннего стандарта. Флаконы герметично закрыва­ют пробками. В 5 флаконов прибавляют соответственно 1 мкл, 2 мкл, 3 мкл, 5 мкл и 10 мкл стандартного раствора винилхлорида. Полученные таким образом 6 рас­творов содержат соответственно 0 мкг, около 0,3 мкг, 0,6 мкг, 0,9 мкг, 1,5 мкг и 3 мкг винилхлорида. Встряхивают, избегая контакта жидкости с пробкой. Поме­щают флаконы на водяную баню при температуре (60±1)⁰С и выдерживают в течение 2 ч.

Условия хроматографирования:

• колонка из нержавеющей стали длиной 3 м, с внутренним диаметром 3 мм, заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой хроматографии Р, импрегнированным 5 % (м/м) диметилстеариламида Р и 5 % (м/м) макроголя 400 Р;

• газ-носитель - азот для хроматографии Р; скорость газа-носителя -30 мл/мин;

• детектор пламенно-ионизационный;

• температура колонки - 45⁰С;

• температура блока ввода проб - 100⁰С;

• температура детектора - 150⁰С.

Хроматографируют по 1 мл паровой фазы из каждого флакона. Рассчитыва­ют содержание винилхлорида.

Добавки

Для получения необходимых механических характеристик и характеристик стабильности материал на основе непластифицированного поливинилхлорида может содержать:

• не более 2% эпоксидированного соевого масла с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6% до 8% и йодным числом не более 6% для материалов, стабилизированных оловом,

• не более 3% эпоксидированного соевого масла с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6% до 8% и йодным числом не более 6% для материалов, нестабилизированных оловом,

• не более 1,5% кальциевых или цинковых солей алифатических жирных ки­слот, содержащих не более семи атомов углерода, или не более 1,5% смеси этих веществ,

• не более 4% восков,

• не более 1,5% вазелинового масла,

• не более 2% гидрогенизированных масел или эфиров алифатических жир­ных кислот,

• не более 4% суммарного содержания трех приведенных выше смазываю­щих добавок,

• не более 1,5% эфиров макроголя,

• не более 1,5% сорбита,

• не более 1% 2,4-динонилфенилфосфита или ди(4-нонилфенил)фосфита или трис(нонилфенил)фосфита,

• не более 1% кальция карбоната,

• не более 1% кремния диоксида.

Материалы на основе непластифицированного поливининилхлорида могут содержать стабилизаторы одной из следующих групп:

- не более 0,25% олова в виде ди(изооктил) 2,2'-[(диоктилстаннилен)бис(тио)]диацетата, содержащего около 27% три(изооктил)2,2',2''-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]триацетата,

- не более 0,25% олова в виде смеси, содержащей не более 76% ди(изооктил)2,2'-[(диметилстаннилен)бис(тио)]диацетата и не более 85% три(изооктил)2,2',2''-[(монометилстаннилидин)трис(тио)]триацетата; (изооктил -например,2-этилгексил),

• не более 1% 1-фенилейкозан-1,3-диона(бензоилстеароилметана).

Материалы на основе непластифицированного поливининилхлорида могут содержать краситель или пигмент и добавку титана диоксида для обеспечения непрозрачности материала.

Поставщик материала несет ответственность за то, чтобы качественный и количественный состав типового образца соответствовал качественному и коли­чественному составу каждой произведенной серии.

ОПИСАНИЕ

Порошок, шарики, гранулы, пластинки разной толщины или образцы, ото­бранные из готовых объектов, нерастворимые в воде и этаноле, растворимые в тетрагидрофуране, мало растворимые в метиленхлориде. При сжигании пламя окрашивается в оранжево-желтый цвет с зеленой каймой с выделением густого черного дыма.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Остаток А, полученный при приготовлении раствора S2, как обозначено в разделе «Испытания», растворяют в 5 мл тетрагидрофурана Р. Несколько ка­пель полученного раствора помещают на диск натрия хлорида и выпаривают рас­творитель досуха в сушильном шкафу при температуре от 100⁰С до 105⁰С. Испы­тание проводят методом инфракрасной абсорбционной спектрофотометрии (2.2.24). Инфракрасный спектр испытуемого материала должен иметь максимумы при следующих волновых числах: 2975 см^-1, 2910 см^-1, 2865 см^-1, 1430 см^-1, 1330 см^-1, 1255 см^-1, 690 см^-1 и 615 см^-1. Полученный спектр должен соответствовать спектру типового образца.

ИСПЫТАНИЯ

Если необходимо, образцы испытуемого материала разрезают на части с максимальной длиной стороны не более 1 см.

Раствор S1 . 25 г испытуемого материала помещают в колбу из боросиликат-ного стекла. Прибавляют 500 мл воды для Р и закрывают горло колбы алюминие­вой фольгой или лабораторным стаканом из боросиликатного стекла. Нагревают полученную смесь в автоклаве при температуре (121+2)⁰С в течение 20 мин, по­сле чего охлаждают и осаждают твердую фазу.

Раствор S2. 5,0 г испытуемого материала растворяют в 80 мл тетрагидро-фурана Р и доводят объем раствора тем же растворителем до 100 мл. Если необ­ходимо, фильтруют (раствор может иметь опалесценцию). 20 мл полученного рас­твора разбавляют 70 мл спирта Р, прибавляя его по каплям при легком переме­шивании. Охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч. Потом фильтруют или цен­трифугируют (остаток А). Остаток А промывают спиртом Р, прибавляют его к фильтрату или надосадочной жидкости и доводят спиртом Р до объема 100 мл.

Раствор S3. 5 г испытуемого материала помещают в колбу из боросиликат-ного стекла с притертой пробкой. Прибавляют 100 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Потом охлаждают и осаждают твердую фазу.

Внешний вид раствора S1. Раствор S1 может иметь опалесценцию не бо­лее чем суспензия сравнения II (2.2.1) и должен быть бесцветным (2.2.2, Метод

II).

Оптическая плотность раствора S1 (2.2.25). 100 мл раствора S1 выпари­вают досуха. Остаток растворяют в 5 мл гексана Р. Если необходимо, фильтруют через фильтр, предварительно промытый гексаном Р. Оптическая плотность по­лученного раствора в области от 250 нм до 310 нм не должна превышать 0,25.

Оптическая плотность раствора S2 (2.2.25). Оптическая плотность раство­ра S2 для испытуемого материала, не содержащего 1-фенилейкозан-1,3-дион, в области от 250 нм до 330 нм не должна превышать 0,5. Для испытуемого мате­риала, содержащего 1-фенилейкозан-1,3-дион, оптическая плотность раствора S2, разбавленного в 10 раз спиртом Р, в области от 250 нм до 330 нм, не должна превышать 0,4.

Материалы, стабилизированные оловом. К 0,10 мл раствора S2 в пробир­ке прибавляют 0,05 мл 1 М раствора кислоты хлористоводородной, 0,5 мл рас­твора калия йодида Р и 5 мл спирта Р, тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полученному раствору прибавляют 9 мл воды Р и 0,1 мл раствора 5 г/л натрия сульфита Р и тщательно перемешивают. Прибавляют 1,5 мл раствора дитизона Р, свежеразбавленного в 100 раз метиленхлоридом Р, встряхивают в течение 15 с и оставляют на 2 мин. Параллельно готовят раствор сравнения, ис­пользуя 0,1 мл стандартного раствора олова.

Любое фиолетовое окрашивание полученного нижнего слоя раствора S2 должно быть не более интенсивным, чем окрашивание раствора сравнения (0,25% Sn). Зеленовато-синее окрашивание раствора дитизона в присутствии олова переходит в розовое.

Основной раствор олова. 81 мг добавки к пластмассе 23 ФСО растворяют в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят объем раствора тетрагидрофу-раном Р до 100 мл.

Стандартный раствор олова. 20 мл основного раствора олова доводят спиртом Р в мерной колбе вместимостью 100 мл до метки.

Материалы, нестабилизированные оловом. К 5 мл раствора S2 в пробирке прибавляют 0,05 мл 1 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,5 мл рас­твора калия йодида Р. Тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полу­ченному раствору прибавляют 9 мл воды Р и 0,1 мл раствора 5 г/л натрия суль­фита Р и тщательно перемешивают. Если полученный раствор не окрашен, при­бавляют раствор натрия сульфита порциями по 0,05 мл. Потом прибавляют 1,5 мл раствора дитизона Р, свежеразбавленного в 100 раз метиленхлоридом Р, сме­шивают в течение 15 с и оставляют на 2 мин. Параллельно готовят раствор срав­нения, используя 0,05 мл стандартного раствора олова.

Любое фиолетовое окрашивание полученного нижнего слоя раствора S2 должно быть не более интенсивным, чем окрашивание раствора сравнения (25 ppm Sn).

Экстрагируемые тяжелые металлы (2.4.8). 12 мл раствора S3 выдержива­ют требования испытания А на тяжелые металлы (20 ppm). Эталонный раствор готовят с использованием 10 мл эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Экстрагируемый цинк. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (2.2.23, Метод I).

Испытуемый раствор. Раствор S3 разбавляют водой Р в 10 раз.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 0,50 ppm цинка, готовят разбав­лением эталонного раствора цинка (5 мг/мл Zn) Р 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной.

Проверяют отсутствие цинка в используемой кислоте хлористоводородной.

Оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 214,0 нм не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения (100 ppm).

Сульфатная зола (2.4.14). Не более 1,0%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого материала. Для материалов, содержащих титана диоксид как добав­ку, придающую непрозрачность, содержание сульфатной золы не должно превы­шать 4,0%.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом сжигания в колбе с кислородом (2.5.10), ис­пользуя 50,0 мг испытуемого материала. Продукты сжигания растворяют в 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида. К полученному раствору прибавляют 2,5 мл кислоты азотной Р, 10,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, 5 мл раствора железа (III) аммония сульфата Р2, 1 мл дибутилфталата Р. Титруют 0,05 М раствором аммония тиоцианата до появления красновато-желтого окра­шивания. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 6,25 мг поливинилхло-

рида.