3.3.5.2 (/7С/)-схема

Для этой схемы используются те же формулы, что и для ^+1)-схемы за исклю­чением следующих изменений:

а' = a (3.3.5.2.-1)

6 ( 1 3 ^

(3.3.5.2.-2)

^V n(2d +1) [ d(d +1) ⁺ h(d -1))

V₂ = ^3d(d +¹⁾ (3.3.5.2.-3)

² (3d +1)+h(d -1)

4. Тесты с альтернативным типом эффекта 4.1. Введение

В ряде случаев невозможно или слишком трудоемко количественно оценить эффект для каждого экспериментального объекта. В то же время, такие результаты, как смерть или симптомы гипогликемии, могут либо наступить, либо не возникать у ка­ждого из экспериментальных объектов, и общий итог будет зависеть от количества объектов, для которых такой результат наступил. Такой тип исследования называется количественным определением с альтернативными (дискретными) результатами или количественным определением типа «все или ничего».

Ситуация при этом в целом очень похожа на описанную в Разделе 3.1, но вместо n различных результатов для каждой группы, записывают одно значение, т.е. процент объектов в каждой испытуемой группе, у которых проявился эффект. Если эти резуль­таты представить в виде графика зависимости доли прореагировавших объектов от ло­гарифма дозы, получим не линейную, а сигмоидную кривую (s-образной формы). Для анализа сигмоидной кривой «доза-эффект» применяют математическую функцию, опи­сывающую данную кривую. Обычно используют кумулятивную функцию нормального распределения (характеристическую кривую). Эта функция имеет преимущества с тео­ретической точки зрения и, очевидно, является предпочтительной, если результат от­ражает толерантность экспериментальных объектов. Если результаты связаны с про­цессами роста, предпочтительной является логистическая функция распределения, хотя различие в результатах, полученных при использовании этих двух функций, как правило, незначительно.

Максимальная достоверность оценки угловых коэффициентов и расположения кривых может быть достигнута только при использовании итерационных процедур. Существует множество таких процедур, которые приводят к одинаковым результатам, но отличаются по эффективности вследствие разной скорости конвергенции. Одним из наиболее быстрых методов является метод прямой оптимизации функции максималь­ной правдоподобности (см. Раздел 7.1). Этот метод можно легко реализовать при по­мощи компьютерного программного обеспечения, имеющего соответствующую встро­енную подпрограмму.

К сожалению, большинство этих процедур не дают оценки границ доверительно­го интервала, а методики их вычисления слишком сложны для рассмотрения в данном разделе. Методика, приведенная ниже, не является самой быстрой, но достаточно проста по сравнению с другими методиками. Эта методика может применяться для ко­личественных определений, в которых дин или более испытуемых препаратов сравни­ваются со стандартным препаратом. Кроме этого, должны выполняться следующие ус­ловия:

1. Зависимость между логарифмом дозы и полученным результатом должна быть представлена в виде кумулятивной кривой нормального распределения (харак­теристическая кривая);

2. Кривые для стандартного и испытуемого препаратов должны быть параллельны, т. е. иметь одинаковую форму, и могут различаться только расположением по оси абсцисс;

3. Теоретически, не должно наблюдаться эффекта от введения чрезвычайно малой дозы, и невозможно отсутствие эффекта от введения чрезвычайно большой до­зы.