3.2.9. Резиновые укупорочные средства для контей­неров, предназначенных для водных лекарственных средств для парентерального применения, порошков и лиофилизированных порошков

Резиновые укупорочные средства для контейнеров, предназначенных для водных лекарственных средств для парентерального применения, порошков и лиофилизированных порошков производят из материалов, полученных методом вулканизации (поперечным сшиванием) макромолекулярных органических ве­ществ (эластомеров) с соответствующими добавками. Требования данной статьи распространяются также на укупорочные средства для контейнеров, предназна­ченных для лиофилизированных порошков и продуктов, которые растворяют в воде непосредственно перед использованием. Требования данной статьи не рас­пространяются на укупорочные средства, изготовленные из силиконового эласто­мера (который должен отвечать требованиям раздела 3.1.9. Силиконовый эла­стомер для укупорочных материалов и трубок), на ламинированные или лаки­рованные укупорочные средства. Эластомеры получают из природных или синте­тических веществ, используя полимеризацию, аддитивную полимеризацию или поликонденсацию. Природа основных веществ и используемых добавок (напри­мер, вулканизаторов, катализаторов, стабилизаторов, красителей) зависит от тре­бований, предъявляемых к конечному продукту.

Резиновые укупорочные средства можно классифицировать на два типа: тип I - пробки, которые соответствуют более строгим требованиям и являются пред­почтительными для использования; тип II - пробки, которые имеют механические свойства для специальных целей (например, для многоразового прокалывания) и не отвечают строгим требованиям, предъявляемым к пробкам типа I из-за своего химического состава.

К средствам, используемым для укупоривания конкретного лекарственного средства, предъявляют следующие требования:

• компоненты лекарственного средства, находящиеся в контакте с пробкой, не должны адсорбироваться на поверхности пробки, а также проникать в пробку или через ее поверхность в таком количестве, которое отрицательно влияет на качество лекарственного средства,

• пробка не должна выделять в лекарственное средство какие-либо вещества в количествах, способных повлиять на его стабильность или повышающих его токсичность.

Пробка должна быть совместима с лекарственным средством в течение все­го периода его хранения и применения.

Производитель лекарственного средства должен получить гарантии от по­ставщика укупорочных средств в том, что состав укупорочного средства не изме­няется и является идентичным тем, что подвергались испытаниям на совмести­мость. В том случае, если поставщик информирует производителя лекарственного средства об изменении в составе, испытания на совместимость следует прово­дить повторно в полном объеме или частично, в зависимости от характера изме­нений.

Пробки перед использованием моют и, если необходимо, стерилизуют. СВОЙСТВА

Резиновые укупорочные средства эластичны, полупрозрачны или непрозрач­ны, не имеют характерного окрашивания, которое зависит от вида используемых добавок. Практически не растворимы в тетрагидрофуране, в котором, однако, мо­жет наблюдаться значительное обратимое набухание. Гомогенны и практически не содержат посторонних включений (например, волокон, механических частиц, отходов резины).

Идентификация типа резины, используемой для производства укупороч­ных средств, не ограничивается требованиями данной статьи. Идентифика­ционные испытания, приведенные ниже, различают эластомерные и неэласто-мерные укупорочные средства, но не дифференцируют разные виды резины. С целью выявления различий в сериях по сравнению с пробками, используемыми в испытаниях на совместимость, выполняют другие идентификационные испы­тания. Для этого могут использоваться один или несколько аналитических методов: определение относительной плотности, определение сульфатной золы, определение содержания серы, тонкослойная хроматография экстракта, ультрафиолетовая абсорбционная спектрофотометрия экстракта, инфра­красная абсорбционная спектрофотометрия продуктов пиролиза.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. Эластичность материала должна быть такой, чтобы ленту с поперечной шириной от 1 мм² до 5 мм² можно было растянуть вручную в 2 раза по сравнению с исходной длиной. Будучи растянутой в 2 раза в течение 1 мин, она должна сжи­маться до первоначального размера, или не менее чем в 1,2 раза в течение 30 с.

2. От 1 г до 2 г материала нагревают в термостойкой пробирке над открытым пламенем до высушивания образца, продолжают нагревание до конденсации па­ров продуктов пиролиза у верхнего края пробирки. Осаждают несколько капель продуктов пиролиза на диске с калия бромидом. Инфракрасный спектр (2.2.24) полученного диска должен быть идентичен спектру типового образца.

3. Содержание общей золы (2.4.16) должно быть в пределах (±10) % от ре­зультата, полученного для типового образца.

ИСПЫТАНИЯ

Анализируемые образцы моют и стерилизуют перед использованием.

Раствор S. Неразрезанные пробки в количестве, соответствующем общей площади поверхности около 100 см², помещают в подходящую стеклянную ем­кость, заливают водой для инъекций Р, кипятят в течение 5 мин и промывают пять раз холодной водой для инъекций Р. Промытые пробки переносят в широкогорлую колбу (стекло класса I, 3.2.1), прибавляют 200 мл воды для инъекций Р и взвеши­вают. Закрывают отверстие колбы лабораторным стаканом из боросиликатного стекла. Нагревают в автоклаве таким образом, чтобы за 20-30 мин температура достигла (121±2)⁰С и выдерживают при данной температуре в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры в течение 30 мин и доводят до первона­чальной массы водой для инъекций Р. Встряхивают и немедленно отделяют рас­твор от пробок декантацией. Перед началом каждого испытания встряхивают рас­твор S.

Контрольный раствор. Готовится аналогично раствору S с использованием 200 мл воды для инъекций Р.

Внешний вид раствора. Мутность раствора S не должна превышать мут­ность суспензии сравнения II для пробок типа I и мутность суспензии сравнения III для пробок типа II (2.2.1). Раствор S должен быть окрашен не более интенсивно, чем раствор сравнения GY₅ (2.2.1, Метод II).

Кислотность или щелочность. К 20 мл раствора S прибавляют 0,1 мл рас­твора бромтимолового синего Р1 . Для изменения окраски раствора на синюю или желтую должно потребоваться не более 0,3 мл 0,01 М раствора натрия гид-роксида или не более 0,8 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной со­ответственно.

Оптическая плотность. Испытание выполняют в течение не более 5 ч по­сле приготовления раствора S. Раствор S фильтруют через мембранный фильтр с размером пор около 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) фильтрата в области длин волн от 220 нм до 360 нм, используя в качестве раствора сравнения контрольный раствор (см. Рас­твор S). Оптическая плотность в данном диапазоне длин волн не должна превы­шать 0,2 для пробок типа I и 0,4 для пробок типа II. Если необходимо, разбавляют фильтрат перед измерением и корректируют результат с учетом разведения.

Восстановители. Испытание выполняют в течение не более 5 ч после приготовления раствора S. К 20,0 мл раствора S прибавляют 2 мл кислоты сер­ной разведенной Р и 20,0 мл 0,002 М раствора калия перманганата. Кипятят в течение 3 мин и охлаждают. Прибавляют 1 г калия иодида Р и немедленно титру­ют 0,01 М раствором натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора крахмала Р. Параллельно проводят контрольный опыт, исполь­зуя 20,0 мл контрольного раствора. Разность между объемами титранта не долж­на превышать 3,0 мл для пробок типа I и 7,0 мл для пробок типа II.

Аммоний (2.4.1): Не более 2 ppm.

5 мл раствора S доводят водой Р до 14 мл. Полученный раствор должен вы­держивать испытание А на предельное содержание аммония.

Экстрагируемый цинк: не более 5 мкг в 1 мл раствора S.

Испытание проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (2.2.23, Метод I).

Испытуемый раствор. 10,0 мл раствора S доводят 0,1 М раствором кисло­ты хлористоводородной до 100 мл.

Растворы сравнения. Растворы сравнения готовят разбавлением эталонно­го раствора цинка (10 ppm Zn) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводород­ной.

Источник излучения: лампа с полым цинковым катодом.

Длина волны: 213,9 нм.

Пламя: воздушно-ацетиленовое.

Экстрагируемые тяжелые металлы (2.4.8): не более 2 ppm.

Раствор S должен выдерживать испытание А на предельное содержание тя­желых металлов. Стандартный раствор готовят, используя эталонный раствор свинца (2 ppm Pb) Р.

Сухой остаток. 50,0 мл раствора S выпаривают досуха на водяной бане и высушивают до постоянной массы в сушильном шкафу при температуре (100-105)⁰С. Масса полученного остатка не должна превышать 2,0 мг для пробок типа I и 4,0 мг для пробок типа II.

Летучие сульфиды. Пробки, если необходимо, предварительно разрезан­ные, с общей площадью поверхности (20±2) см² помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл раствора 20 г/л кислоты лимонной Р. Над горлом колбы помещают кусочек свинцово-ацетатной бумаги Р и удержи­вают бумагу в таком положении, помещая сверху перевернутый флакон для взвешивания. Нагревают в автоклаве при температуре (121±2)⁰С в течение 30 мин. Появившееся черное пятно на бумаге должно быть окрашено не более ин­тенсивно, чем пятно в контрольном испытании, выполненном с использованием 0,154 мг натрия сульфата Р и 50 мл раствора 20 г/л кислоты лимонной Р.

Для испытаний на проницаемость, расщепление и самогерметизацию ис­пользуют пробки, обработанные, как указано при приготовлении раствора S и высушенные.

Проницаемость. Для пробок, вскрываемых с помощью гиподермальной иг­лы, проводят следующее испытание. 10 флаконов наполняют до номинального объема водой Р, закрывают испытуемыми пробками и укупоривают колпачками. Прокалывают каждую пробку перпендикулярно поверхности пробки, используя для каждой пробки новую смазанную гиподермальную иглу с длинным скосом⁽¹⁾ (угол скоса 12±2⁰) и наружным диаметром 0,8 мм. Требуемое для прокалывания усилие, измеренное с точностью до ± 0,25 Н (25 гс), не должно превышать 10 Н (1 кгс) для каждой пробки.

Фрагментация. Для пробок, вскрываемых с помощью гиподермальной иглы, проводят следующее испытание. Если пробки предназначены для укупоривания водных лекарственных средств, в 12 чистых флаконов помещают объем воды Р меньше номинального объема на 4 мл, закрывают флаконы испытуемыми проб­ками, укупоривают колпачками и оставляют на 16 ч. Если пробки предназначены для укупоривания сухих лекарственных средств, 12 чистых флаконов закрывают испытуемыми пробками. С помощью чистого шприца, снабженного смазанной ги-подермальной иглой с длинным скосом⁽¹⁾ (угол скоса 12±2⁰) и наружным диамет­ром 0,8 мм, используя для каждой пробки новую иглу, вводят во флакон 1 мл воды Р и удаляют 1 мл воздуха. Операцию повторяют 4 раза для каждого флакона, про­калывая его каждый раз в новом месте. Для каждой пробки используют новую иг­лу и контролируют, чтобы игла не затупилась в ходе испытания. Жидкость во флаконах фильтруют через фильтр с размером отверстий 0,5 мкм. Считают коли­чество кусочков резины, видимых невооруженным глазом. Общее их количество не должно превышать 5. Предполагается, что частицы диаметром 50 мкм и более видны невооруженным глазом, в сомнительных случаях частицы просматривают под микроскопом для проверки их природы и размера.

Самогерметизация. Для пробок, предназначенных для использования с мультидозовыми контейнерами, проводят следующее испытание. 10 флаконов наполняют водой Р до номинального объема, закрывают испытуемыми пробками и укупоривают колпачками. Прокалывают каждую пробку 10 раз, каждый раз в но­вом месте с помощью гиподермальной иглы с длинным скосом⁽¹⁾ (угол скоса 12±2⁰) и наружным диаметром 0,8 мм. Для каждой пробки используют новую иглу. Помещают флаконы вертикально в раствор 1 г/л метиленового синего Р и пони­жают внешнее давление до 27 кПа в течение 10 мин. Затем восстанавливают давление до атмосферного и оставляют в течение 30 мин. Промывают флаконы снаружи. Ни один из флаконов не должен иметь каких-либо следов окрашенного раствора.