3.1.10. Материалы на основе непластифицированно­го поливинилхлорида для контейнеров для неинъекци­онных водных растворов

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида, отвечаю­щие требованиям указанных ниже спецификаций, используют для изготовления контейнеров для неинъекционных водных растворов. Они также могут быть ис­пользованы для твердых лекарственных форм для перорального применения. В некоторых случаях, когда проведены специальные исследования на совмести­мость контейнера и его содержимого, эти материалы могут быть подходящими для изготовления контейнеров для суппозиториев. Они состоят из одного или бо­лее поливинилхлорида/винилацетата или смеси поливинилхлорида и поливинил-ацетата или поливинилхлорида.

Они содержат не более 1 ppm винилхлорида.

Содержание поливинилхлорида, рассчитанное по содержания хлора, не ме­нее 80%.

Они могут содержать не более 15% сополимеров на основе акриловой и/или метакриловой кислот и/или их эфиров, и/или на основе стирола и/или бутадиена.

ПРОИЗВОДСТВО

Материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида получают методами полимеризации, которые гарантируют остаточное содержание винил-хлорида менее 1 ppm. Данный метод получения может быть валидирован для до­ведения соответствия продукта требованиям следующего испытания:

Винилхлорид. Не более 1 ppm. Определение проводят методом парофаз­ной газовой хроматографии (2.2.28), используя в качестве внутреннего стандарта эфир Р.

Раствор внутреннего стандарта. К 20,0 мл диметилацетамида Р с помо­щью микрошприца добавляют 10 мкл эфира Р, погружая конец иглы в раствори­тель. Непосредственно перед использованием разбавляют раствор диметилацетамидом Р в 1000 раз.

Испытуемый раствор. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 1,000 г испытуемого материала и прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта. Герметично закрывают колбу пробкой. Встряхивают, избегая контакта жидкости с пробкой. Помещают флакон на водяную баню при температуре (60±1)⁰С и выдер­живают в течение 2 ч.

Основной раствор винилхлорида. Готовят в вытяжном шкафу. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 50,0 мл диметилацетамида Р, герметично за­крывают пробкой и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Наполняют полиэтилено­вый или полипропиленовый шприц вместимостью 50 мл газообразным винилхло-ридом Р, оставляют шприц в контакте с газом в течение 3 мин, затем газ удаляют и снова наполняют шприц 50,0 мл газообразного винилхлорида Р. Подбирают для шприца гиподермальную иглу и уменьшают объем раствора в шприце до 25 мл. Медленно вводят оставшиеся 25 мл винилхлорида во флакон, осторожно встря­хивая и избегая контакта жидкости с иглой. Опять взвешивают флакон. Увеличе­ние массы должно составлять около 60 мг (1 мкл раствора содержит около 1,2 мкг винилхлорида). Оставляют на 2 ч. Затем хранят основной раствор в холодильни­ке.

Стандартный раствор винилхлорида. К 1 объему основного раствора ви-нилхлорида прибавляют 3 объема диметилацетамида Р.

Растворы сравнения. В 6 одинаковых флаконов вместимостью 50 мл поме­щают по 10,0 мл раствора внутреннего стандарта. Флаконы герметично закрыва­ют пробками. В 5 флаконов прибавляют соответственно 1 мкл, 2 мкл, 3 мкл, 5 мкл и 10 мкл стандартного раствора винилхлорида. Полученные таким образом 6 рас­творов содержат соответственно 0 мкг, около 0,3 мкг, 0,6 мкг, 0,9 мкг, 1,5 мкг и 3 мкг винилхлорида. Встряхивают, избегая контакта жидкости с пробкой. Поме­щают колбы на водяную баню при температуре (60±1)⁰С и выдерживают в тече­ние 2 ч.

Условия хроматографирования:

• колонка из нержавеющей стали длиной 3 м, с внутренним диаметром 3 мм, заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой хроматографии Р, импрегнированным 5 % (м/м) диметилстеариламида Р и 5 % (м/м) макроголя 400 Р;

• газ-носитель - азот для хроматографии Р; скорость газа-носителя -30 мл/мин;

• детектор пламенно-ионизационный;

• температура колонки - 45⁰С;

• температура блока ввода проб - 100⁰С;

• температура детектора - 150⁰С.

Хроматографируют по 1 мл паровой фазы из каждого флакона. Рассчитыва­ют содержание винилхлорида.

Для получения необходимых механических характеристик и характеристик стабильности материал на основе непластифицированного поливинилхлорида может содержать:

• не более 8% эпоксидированного соевого масла с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6% до 8% и йодным числом не более 6%,

• не более 1,5% кальциевых или цинковых солей алифатических жирных ки­слот, содержащих не более семи атомов углерода, или не более 1,5% суммы этих веществ,

• не более 1,5% вазелинового масла,

• не более 1,5% восков,

• не более 2% гидрогенизированных масел или эфиров алифатических жир­ных кислот,

• не более 1,5% эфиров макроголя,

• не более 1,5% сорбита,

• не более 1% 2,4-динонилфенилфосфита или ди(4-нонилфенил)фосфита или трис(нонилфенил)фосфита.

Материалы на основе непластифицированного поливининилхлорида могут содержать стабилизаторы одной из следующих групп:

- не более 0,25% олова в виде ди(изооктил) 2,2'- [(диоктилстаннилен)бис(тио)]диацетата, содержащего около 27% три(изооктил)2,2',2''-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]триацетата,

- не более 0,25% олова в виде смеси, содержащей не более 76% ди(изооктил)2,2'-[(диметилстаннилен)бис(тио)]диацетата и не более 85% три(изооктил)2,2',2''-[(монометилстаннилидин)трис(тио)]триацетата; (изооктил -например,2-этилгексил),

- не более 1% 1-фенилейкозан-1,3-диона(бензоилстеароилметана) или 2-(4-додецилфенил)индола или дидодецил 1,4-дигидропиридина-2,6-диметил-3,5-дикарбоксилата или 1% смеси обоих веществ.

Материалы на основе непластифицированного поливининилхлорида могут содержать краситель или пигмент и содержать добавку титана диоксида для обес­печения непрозрачности материала.

Поставщик материала несет ответственность за то, чтобы качественный и количественный состав типового образца соответствовал качественному и коли­чественному составу каждой произведенной серии.

ОПИСАНИЕ

Порошок, шарики, гранулы, пластинки разной толщины или образцы, ото­бранные из готовых объектов, нерастворимые в воде и этаноле, растворимые в тетрагидрофуране, мало растворимые в метиленхлориде. При сжигании пламя окрашивается в оранжево-желтый цвет с зеленой каймой с выделением густого черного дыма.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Остаток А, полученный при приготовлении раствора S2, как обозначено в разделе «Испытания», растворяют в 5 мл тетрагидрофурана Р. Несколько ка­пель полученного раствора помещают на диск натрия хлорида и выпаривают рас­творитель досуха в сушильном шкафу при температуре от 100⁰С до 105⁰С. Испы­тание проводят методом инфракрасной абсорбционной спектрометрии (2.2.24). Инфракрасный спектр испытуемого материала должен иметь максимумы при сле­дующих волновых числах: 2975 см^-1, 2910 см^-1, 2865 см^-1, 1430 см^-1, 1330 см^-1, 1255 см^-1, 690 см^-1 и 615 см^-1. Полученный спектр должен соответствовать спектру типового образца.

ИСПЫТАНИЯ

Если необходимо, образцы испытуемого материала разрезают на части с максимальной длиной стороны не более 1 см.

Раствор S1 . 25 г испытуемого материала помещают в колбу из боросиликат-ного стекла. Прибавляют 500 мл воды Р и закрывают горло колбы алюминиевой фольгой или лабораторным стаканом из боросиликатного стекла. Нагревают по­лученную смесь в автоклаве при температуре (121±2)⁰С в течение 20 мин, после чего охлаждают и осаждают твердую фазу.

Раствор S2. 5,0 г испытуемого материала растворяют в 80 мл тетрагидро-фурана Р и доводят объем раствора тем же самым растворителем до 100 мл. Ес­ли необходимо, фильтруют (раствор может иметь опалесценцию). 20 мл получен­ного раствора разбавляют 70 мл спирта Р, прибавляя его по каплям при легком перемешивании. Охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч. Потом фильтруют или центрифугируют (остаток А). Остаток А промывают спиртом Р, прибавляют его к фильтрату или надосадочной жидкости и доводят спиртом Р до объема 100 мл.

Раствор S3. 5 г испытуемого материала помещают в колбу из боросиликат-ного стекла с притертой пробкой. Прибавляют 100 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Потом охлаждают и осаждают твердую фазу.

Внешний вид раствора S1. Раствор S1 может иметь опалесценцию не бо­лее чем суспензия сравнения II (2.2.1) и должен быть бесцветным (2.2.2, Метод II).

Оптическая плотность раствора S1 (2.2.25). 100 мл раствора S1 выпари­вают досуха. Остаток растворяют в 5 мл гексана Р. Если необходимо, фильтруют через фильтр, предварительно промытый гексаном Р. Оптическая плотность по­лученного раствора в области от 250 нм до 310 нм не должна превышать 0,25.

Оптическая плотность раствора S2 (2.2.25). Оптическая плотность раство­ра S2 в области от 250 нм до 330 нм не должна превышать 0,2 для материалов, стабилизированных оловом, или 0,4 - для других материалов.

Экстрагируемый барий. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 0,1 ppm бария, готовят разбавле­нием эталонного раствора бария (50 ppm Ва) Р 0,1 М раствором кислоты хло­ристоводородной.

Измеряют интенсивность светоиспускания бария при длине волны 455,40 нм, регулируя спектральный фон на уровне 455,30 нм.

Проверяют отсутствие бария в используемой кислоте хлористоводородной.

Интенсивность светоиспускания испытуемого материала при длине волны 455,40 нм не должна превышать интенсивность испускания раствора сравнения

(2 ppm).

Экстрагируемый кадмий. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (2.2.23, Метод I).

Испытуемый раствор. Используют раствор S3.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 0,03 ppm кадмия, готовят разбав­лением эталонного раствора кадмия (0,1% Cd) Р 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной.

Проверяют отсутствие кадмия в используемой кислоте хлористоводородной.

Оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 228,8 нм не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения (0,6 ppm).

Материалы, стабилизированные оловом. К 0,10 мл раствора S2 в пробир­ке прибавляют 0,05 мл 1 М раствора кислоты хлористоводородной, 0,5 мл рас­твора калия йодида Р и 5 мл спирта Р, тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полученному раствору прибавляют 9 мл воды Р и 0,1 мл раствора 5 г/л натрия сульфита Р и тщательно перемешивают. Прибавляют 1,5 мл раствора дитизона Р, свежеразбавленного в 100 раз метиленхлоридом Р, встряхивают в течение 15 с и оставляют на 2 мин. Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0,1 мл стандартного раствора олова.

Любое фиолетовое окрашивание полученного нижнего слоя раствора S2 должно быть не более интенсивным, чем окрашивание раствора сравнения (0,25% Sn). Зеленовато-синее окрашивание раствора дитизона в присутствии олова переходит в розовое.

Основной раствор олова. 81 мг добавки к пластмассе 23 ФСО растворяют в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят объем раствора тетрагидрофу-раном Р до 100 мл.

Стандартный раствор олова. 20 мл основного раствора олова доводят спиртом Р в мерной колбе вместимостью 100 мл до метки.

Материалы, нестабилизированные оловом. К 5 мл раствора S2 в пробирке прибавляют 0,05 мл 1 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,5 мл рас­твора калия йодида Р. Тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полу­ченному раствору прибавляют 9 мл воды Р и 0,1 мл раствора 5 г/л натрия сульфита Р и тщательно перемешивают. Если полученный раствор не окрашен, прибавляют раствор натрия сульфита порциями по 0,05 мл. Прибавляют 1,5 мл раствора дитизона Р, свежеразбавленного в 100 раз метиленхлоридом Р, встря­хивают в течение 15 с и оставляют на 2 мин. Параллельно готовят раствор срав­нения, используя 0,05 мл стандартного раствора олова.

Любое фиолетовое окрашивание полученного нижнего слоя раствора S2 должно быть не более интенсивным, чем окрашивание раствора сравнения (25 ppm Sn).

Экстрагируемые тяжелые металлы (2.4.8). 12 мл раствора S3 выдержива­ют требования испытания А на тяжелые металлы (20 ppm). Эталонный раствор готовят с использованием 10 мл эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Экстрагируемый цинк. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (2.2.23, Метод I).

Испытуемый раствор. Раствор S3 разбавляют водой Р в 10 раз.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 0,50 ppm цинка, готовят разбав­лением эталонного раствора цинка (5 мг/мл Zn) Р 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной.

Проверяют отсутствие цинка в используемой кислоте хлористоводородной.

Оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 214,0 нм не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения (100 ppm).

Сульфатная зола (2.4.14). Не более 1,0%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого материала. Для материалов, содержащих титана диоксид как добав­ку, придающую непрозрачность, содержание сульфатной золы не должно превы­шать 4,0%.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом сжигания в колбе с кислородом (2.5.10), ис­пользуя 50,0 мг испытуемого материала. Продукты сжигания растворяют в 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида. К полученному раствору прибавляют 2,5 мл кислоты азотной Р, 10,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, 5 мл рас­твора железа (III) аммония сульфата Р2, 1 мл дибутилфталата Р. Титруют 0,05 М раствором аммония тиоцианата до появления красновато-желтого окра­шивания. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 6,25 мг поливинилхло-

рида.