5.2.6. Оценка безопасности вакцин

Во время разработки вакцины на виде, для которого она предназначена, проводятся тесты, демонстрирующие риски применения вакцины. Живые вакцины готовятся только из штаммов организмов, безопасность которых подтверждена.

В тестах «доза» означает количество продукции, которое будет рекомендовано для применения, содержащее максимальный титр или эффективность, который будет характерен для производственных серий. Для живых вакцин серия или серии вакцины, приготовленная из самого мощного цикла, который будет использоваться при производстве, должна участвовать в тестировании.

Безопасность каждой составляющей комбинированных вакцин и безопасность комбинированного продукта должна быть доказана. Для инактивированных вакцин тесты на безопасность, проводимые на комбинированной вакцине, должны считаться достаточными для демонстрации безопасности отдельных компонентов.

Тесты, описанные ниже, модифицированные или дополненные тестами, приведенными в разделе «Производство» соответствующей монографии, могут выполняться в качестве части тестов, необходимых для демонстрации безопасности вакцины во время ее разработки.

А. ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ

Безопасность применения одной дозы. Для каждого из рекомендуемых способов применения дайте по одной дозе восприимчивым животным каждого вида и категории, для которой будет предназначена вакцина. Среди этих животных должны находиться животные в самом раннем рекомендуемом возрасте и беременные животные, если возможно. Животные должны наблюдаться и обследоваться на наличие признаков ненормальных местных и соматических реакций. Где это уместно, исследования должны включать подробные макроскопические и микроскопические исследования места инъекции, проводимые после смерти животного; обычно такие исследования не нужны для животных, не используемых в пищу. Следует вести записи других объективных критериев, таких как ректальная температура (у млекопитающих), и измерения характеристик животного. Ректальная температура записывается минимум за день перед вакцинацией, во время вакцинации, через 4 часа после вакцинации и в последующие 4 дня. Наблюдение и обследование животных проводится до тех пор, пока можно ожидать реакции, но в некоторых случаях период наблюдения и обследования продлевается до минимум 14 дней после применения вакцины.

В качестве части этих исследований следует рассматривать обследование репродуктивной функции животного, когда имеются данные о том, что исходный материал, из которого была получена продукция, может представлять фактор риска. Где это предписывается монографией, проводится исследование репродуктивной функции самцов и беременных и небеременных самок, а также вредное воздействие на их потомство, включая тератогенное и абортивное воздействие.

Безопасность однократного применения превышенной дозы. Для каждого из рекомендуемых способов применения следует дать по одной превышенной дозе наиболее восприимчивой категории животных, для которых будет предназначена вакцина, включая животных в самом раннем возрасте и беременных животных, если возможно.обычно превышенная доза представляет собой 10 доз живой вакцины или 2 дозы инактивированного продукта. Животные должны наблюдаться и обследоваться на наличие признаков местных и соматических реакций. Следует вести записи других объективных критериев, таких как ректальная температура (у млекопитающих), и измерения характеристик животного. Наблюдение и обследование животных должно вестись в течение не менее 14 дней после приема вакцины.

Безопасность повторного применения одной дозы. Для выявления каких-либо отрицательных воздействий повторного применения одной дозы необходимо дать наиболее восприимчивой категории животных, для которых предназначена вакцина, повторную дозу, используя рекомендуемый способ применения. Животных следует наблюдать и исследовать в течение не менее 14 дней после последнего применения для выявления признаков соматических и местных реакций. Следует вести записи других объективных критериев, таких как ректальная температура (у млекопитающих), и измерения характеристик животного.

Остаточные вещества. Обычно нет необходимости в исследованиях наличия остаточных веществ. Однако если в производстве ветеринарных вакцин применяются вспомогательные лекарственные средства и/ или консерванты, следует учитывать вероятность попадания остаточных веществ в продукты питания. При необходимости следует исследовать воздействие этих остаточных веществ. Кроме того, в дополнение к исследованиям распространения микроорганизмов, описанным ниже, в случае с живыми вакцинами от установленных зоонотических заболеваний может потребоваться определение остаточных организмов вакцины в месте инъекции.

Отрицательное воздействие иммунологических функций. Если вакцина может оказать отрицательное воздействие на иммунную реакцию вакцинированного животного или его потомства, необходимо провести соответствующие тесты иммунологических функций.

Особые требования к живым вакцинам. Живые вакцины должны проходить следующие лабораторные тесты.

а) Распространение штамма вакцины. Распространение штамма вакцины от вакцинированных к невакцинированным животным, для которых предназначена вакцина, исследуется с применением рекомендуемого способа приема вакцины, который вероятнее всего может вызвать такое распространение. Кроме того, может быть необходимо изучить безопасность от распространения к виду, на который не рассчитана вакцина и который может оказаться очень восприимчив к данному штамму живой вакцины. Следует провести оценку того, сколько переходов штамма от животного к животному возможно при нормальных обстоятельствах, а также оценку вероятных последствий.

б) Распространение в вакцинированном животном. Необходимо провести тесты экскрементов, мочи, молока, яиц, секреции ротовой, носовой полости и других выделений на присутствие конкретного организма. Кроме того, могут потребоваться исследования распространения штамма вакцины в теле животного, причем особое внимание следует уделить местам, в которых склонны размножаться организмы. В случае с живыми вакцинами от установленных зоонотических заболеваний у животных, производящих продукты питания, такие исследования обязательны.

в) Реверсия вирулентности или ее увеличение. Для разведенных вакцин используйте наименее разведенный материал уровня цикла для животных, для которых они предназначены, между контрольной партии посевов и конечной продукцией. Для других живых вакцин используйте материал того цикла, который имеет вероятность наибольшей вирулентности для вида, для которого предназначена вакцина. Первоначальная вакцинация должна проводится с применением рекомендованного способа вакцинации, который имеет наибольшую вероятность вызова реверсии вирулентности. После этого нужно предпринять не менее пяти дополнительных последовательных циклов через животных, для которых предназначена вакцинация. Если это невозможно технически из-за неспособности организмов воспроизводиться на должном уровне, тест повторяется, и в виде, для которого предназначена вакцина, проводится столько циклов, сколько возможно. При необходимости можно провести размножение организма in vitro между двумя циклами in vivo. Циклы проводятся тем способом применения вакцины, который вероятнее всего приведет к реверсии вирулентности. Для каждого цикла используется не менее двух полностью восприимчивых животных. На каждом цикле демонстрируется присутствие живых вызванных вакциной организмов, в материале, использованном для цикла. Проводится сравнение с безопасностью материала от наиболее высокого удачного цикла с безопасностью материала, не участвовавшего в циклах.

Что касается конкретных вирусов, монография может требовать большее количество циклов в большем количестве животных, если имеющиеся данные указывают на то, что это необходимо. Как минимум конечный цикл проводится с использованием животных, которые наиболее подходят для оценки потенциального риска.

г) Биологические свойства штамма вакцины. Для как можно более точного определения внутренних биологических свойств штамма вакцины (например, нейротропизма) могут потребоваться другие тесты. Для векторных вакцин проводится оценка риска изменения тропизма или вирулентности штамма и, при необходимости, определенные тесты. Такие тесты систематически проводятся, если в штамм в качестве структурного протеина включается посторонний генный продукт.

д) Рекомбинация или геномная перестройка штамма. Следует учитывать вероятность рекомбинации или геномной перестройки полевых или других штаммов.

Б. ПОЛЕВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты лабораторных исследований должны обычно дополняться подкрепляющими данными от полевых исследований.

Для животных, производящих продукты питания, исследования включают измерение ректальной температуры у достаточного количества животных до и после вакцинации; для других животных такие измерения проводятся, если лабораторные исследования указывают на вероятность наличия проблемы. Необходимо записывать размер и продолжительность любых местных реакций и количество животных, у которых возникли местные или соматические реакции. Если это уместно, проводятся измерения характеристик животных.

В. ЭКОТОКСИЧНОСТЬ

Необходимо проводить оценку возможного вредного воздействия вакцины на окружающую среду и выявлять необходимость каких-либо предупредительных мер для уменьшения такого риска. Следует провести оценку вероятной степени воздействия вакцины на окружающую среду с учетом: вида, для которого предназначена вакцина, и способа ее применения; выведения продукции; утилизации неиспользованной вакцины. Если эти факторы указывают на то, что на окружающую среду будет оказано значительное воздействие со стороны продукции, проводится оценка потенциальной экотоксичности с учетом свойств вакцины, выявленных, например, в ходе тестов, описанных в данном разделе.