время применения термических, химических и механических раздражителей у человека [11, 14, 15].

Роль ноцицепторов в перцепции боли

Выше было показано, что существует три основных класса ноцицепторов: МВП, Аδ-механотермальные ноцицепторы и С-ПМН. Роль, которую играют эти волокна в перцепции боли, можно проанализировать при электрической стимуляции нервов. Раздражение малой интенсивности активирует преимущественно наиболее крупные волокна[6, 9]. Установлено, что однократное раздражение Аδ-волокон вызывает ощущение покалывания, повторное раздражение - боли. Возбуждение С-волокон вызывает чувство интенсивной и длительной боли [16].

Волокна разных типов блокируются также по-разному (в определенных пределах) [6]. Локальные анестетики в очень низкой концентрации блокируют преимущественно очень малые немиелинизированные волокна, в то время как при сдавливании прежде всего блокируются миелинизированные волокна. Восприятие боли сохраняется на фоне примененного давления. Эта оставшаяся часть восприятия боли связана с активацией С-волокон [17, 18].

В самом начале нашего столетияLewis и Pechin [19] отметили, что короткое раздражение вначале воспринимается как острая непродолжительная боль («первая боль»). Более длительная тупая боль («вторая боль») начинает ощущаться после короткого перерыва. Придавливание может блокировать «первую боль», а местные анестетики«вторую» [20]. Латентный период - время между воздействием повреждающего раздражителя и появлением «первой боли» - соответствует минимальной скорости проведения импульса

по волокнам Aδ [21]. Так как «первая боль» может возникать в ответ на термическое повреждение и в значительной степени купируется при надавливании, то ее трансмиссия должна осуществляться по системе Аδ механотермических ноцицепторов.

Сенсибилизация и гиперсенсибилизация

Истинные механизмы, в силу которых повреждающее воздействие трансформируется в электрические импульсы, передающиеся по нервным волокнам, пока неясны. Вероятно, разные раздражители трансформируются с помощью разных механизмов, так как порог реакции различен для механических и температурных раздражителей даже в одном ноцицепторе [22].

Lewis описал характерные изменения, возникающие после поврежде- ния кожи и известные как тройная реакция:

1)интенсивное расширение сосудов;

2)местный отек (волдырь);

3)последующее расширение сосудов в окружности места раздражения (воспаление).

Сам субъект исследования отмечает снижение порога чувствительности к неповреждающим воздействиям (гиперестезия), снижение порога к повреждающим воздействиям и усиление боли в ответ на повреждающее раздражение (первичная гипералгезия), нанесенное в зоне поражения. Эти нарушения быстро распространяются на соседние участки, не подвергавшиеся стимулированию (вторичная гипералгезия).

Гипералгезию, относящуюся к реакции субъекта, не следует смешивать с сенсибилизацией, которая является реакцией ноцицептивных афферентных волокон.

Специфические механизмы первичной гипералгезии не исключают сенсибилизацию С-ПМН, которая может наблюдаться в зоне повреждения и способна привести к феномену термальной гипералгезии [23]. Механизм этого феномена, по-видимому, неодинаков в разных тканях. На гладкой коже рук первичная гипералгезия возникает благодаря механизмам сенсибилизации МВП [24].

Механическая гипералгезия не может быть объяснена сенсибилизацией ноцицепторов. Порог при механической стимуляции ноцицепторов остается неизменным даже при развитии механической гипералгезии[25]. Другие возможные механизмы развития подобной гипералгезии включают совокупность пространственных факторов (эти механизмы активируют преимущественно периферические нервы), существование новых рецепторов, воздействия центрального характера и недостаточную ингибицию ноцицепции, вызванную снижением реактивности МНП [26].

Вторичная гипералгезия зависит от активности первичных немиелинизированных афферентов при сенсибилизации С-ПМН. Сама сенсибилизация С-ПМН и спонтанная деполимеризация развиваются после повреждающего раздражения даже вне их рецептивных полей[27]. Эта активность С-ПМН в неповрежденных тканях служит причиной распространенной вазодилатации, отека и дальнейшей сенсибилизации С-ПМН в соседних рецептивных полях. Подобное явление получило название«нейрогенное воспаление» из-за его сходства с воспалительным процессом.

Первичная гипералгезия может развиться при использовании модели термального раздражения, если в последующем применяют механическое или повторное температурное повреждающее воздействие. Вторичная гипералгезия возникает только в ответ на повторное механическое раздражение [28]. Следовательно, механизмы первичной и вторичной гипералгезии, вероятно, различны.

Таким образом, события, развивающиеся после повреждения ткане,й проявляются распространенной вазодилатацией, отеком и гипералгезией (нейрогенное воспаление). Сенсибилизация объясняет некоторые, но не все эти процессы.

Биохимические субстраты

Накопление алгогенных веществ в зоне поражения является составной частью механизмов, лежащих в основе трансдукции и сенсибилизации. Неко- торые из этих веществ идентифицированы, например калий, ионы водорода,

серотонин, гистамин, брадикинин, ацетилхолин, простагландины, лейкотриены, а также субстанция Р[29] (табл. 2-3). Источники происхождения этих веществ различны, в том числе поврежденные клетки, ноцицепторы, повы- шенная проницаемость капилляров и повышенная продукция этих веществ энзимами. Процесс трансдукции может инициироваться и усиливаться в результате действия нескольких механизмов:

1)прямая активация ноцицепторов;

2)сенсибилизация ноцицепторов с последующим усилением их активности;

3)выход аллогенных веществ из плазмы [30].

При повреждении тканей высвобождается значительное количество внутриклеточных соединений, в том числе аденозиндифосфат, возбуждающих С-ПМН. Инъекции этих веществ человеку вызывают боли [2].

Брадикинин представляет собой пептид, содержащий 9 аминокислот. Он образуется на месте повреждения благодаря действию ферментов. Фактор

XII проникает в поврежденные ткани и конвертируется в них в активную форму. Затем, воздействуя на прекалликреин, переводит его в калликреин, а последний конвертирует белок-предшественник кининоген в брадикинин. Брадикинин вызывает у человека боли в концентрациях, эквивалентных обнаруживаемым в поврежденных тканях [31]. Местом связывания брадикинина являются сенсорные волокна и задний рог спинного мозга. Наряду с этим брадикинин усиливает сосудистую проницаемость, повышает хемотаксис лейкоцитов и сенсибилизирует ноцицепторы [32].

Соединения других классов, появляющихся в области поврежденных тканей, представлены просганоидами (продукты метаболизма арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы, в том числе тромбоксаны, простациклины и простагландины), а также эйкосаноидами (продукты метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента липоксигеназы, в том числе 5-НЕТЕ и лейкотриены) (рис. 2-9) (см. также гл. 7). Арахидоновая кислота в нормальных условиях эстерифицируется и входит в состав фосфолииидов клеточных мембран. После повреждения клетки под действием активированного фермента фосфолиназы А из клеточных мембран высвобождается арахидоновая кислота. Активация самой фосфолиназы А осуществляется многими веществами, в том числе норадреналином и донамином. Под действием фермента циклооксигеназы на арахидоновую кислоту образуются простагландины. Последние усиливают трансдукцию, сенсибилизируя ноциценторы к влиянию других алгогенных соединений[19, 33]. Описанный процесс лежит в основе развития боли при воспалении [34].

Таблица 2-3. Алгогенные субстанции, вовлеченные в трансдукцию

Лейкотриены возникают при действии фермента липоксигеназы на арахидоновую кислоту (см. рис. 2-9). Инъекция лейкотриенов человеку вызывает у него гипералгезию, которая, по-видимому, опосредована полиморф- но-ядерными лейкоцитами [36]. Роль лейкоцитов в процессах естественной трансдукции остается неясной.

Электрическая стимуляция афферентных волокон сопровождается высвобождением в межклеточное пространство веществ, активирующих С- волокна и вызывающих боли при инъекциях[37, 38]. Одним из таких веществ и является субстанция Р. Это пептид, состоящий из 11 аминокислот, впервые выделенных в 1931 г. [39] и, как впоследствии было установлено, связанных с сенсорной трансмиссией и вазодилатацией. Субстанция Р синтезируется в нервных клетках ганглия заднего корешка, а затем переносится к периферическим и центральным терминалам, где накапливается в везикулах [40]. Она высвобождается при стимуляции первичных афферентных ноцицепторов, вызывая расширение сосудов и отек [41]. Кроме того, субстанция Р способствует выходу гистамина из тучных клеток, что еще более усиливает расширение сосудов и отек.

Отдельные факты позволяют предполагать, что субстанция Р является медиатором нейрогенного воспаления. Ее введение провоцирует экстравазацию плазмы, в то время как другие пептиды не дают подобного эффекта[42]. Капсаицин ослабляет действие субстанции Р, предотвращая при этом экстравазацию плазмы, наблюдающуюся при стимулировании нервов [43]. Несмотря на важную роль субстанции Р в инициации и в развитии нейрогенного воспаления, она не вызывает болей при локальном введении и не активирует ноцицепторы.

Гистамин высвобождается из тучных клеток, а также выходит из поврежденных тканей при стимуляции субстанцией. ДействиеР гистамина проявляется активацией ноцицепции, расширением сосудов и появлением отека. Высказано предположение, что воспаление и вторичная гипералгезия в результате повреждения тканей связаны с высвобождением субстанции Р с последующим выходом гистамина и сенсибилизацией ноцицепторов[44]. Однако высказывались и противоположные мнения, что введение гистамина вызывает только ощущение зуда при нейтральном рН [26].