СООТНОШЕНИЕ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ

Алкалоиды – производные опиума могут быть разделены на два различных химических класса: фенантрены и бензилизохинолоны. Основными представителями соединений первого из этих классов являются морфин, кодеин и тебаин (табл. 8-1). Алкалоидами опиума из класса бензил изохинолонов являются папаверин (вазодилататор) и носкапин, не обладающие морфиноподобным действием.

Таблица 8-1. Классификация опиоидов по их активности

1Активность подразумевает интенсивность действия на лекарственный - ре цепторный комплекс (см. в тексте).

Морфин считают прототипом опиоидов. Его молекулярную структуру составляют пять совмещающихся колец. Модификация молекулярной структуры морфина, приводящая к созданию полусинтетических опиоидов (рис. 8- 2) (см. табл. 8-1), сопровождается изменением фармакологических свойств возникающих соединений. Например, замена гидроксильной группы на ме-

тиловую С3 приводит к появлению кодеина. Заменив ацетиловые группы на гидроксильные у С3 и С6, можно получить героин (диацетил-морфин).

Синтетические опиоиды (см. табл. 8-1) возникают не при модификации функциональных групп на фенантреновой части молекулы, а при прогрессирующем сокращении числа слившихся колец(рис. 8-3). Однако их основное ядро остается производным молекулы морфина и имеет Т-образную структуру. Ее горизонтальную часть образует пиперидиновое кольцо(возможно, сохраняющее «опиоидоподобные» свойства), а вертикальную ось составляет гидроксилированная фениловая группа [3].

Опиоиды с выраженным биологическим действием могут иметь множество других структурных особенностей: четвертичный углерод, фенолгидроксиловую группу (у производных морфина), кетоновую группу (меперидин, метадон), третичный аминнитроген. Последний при рН7,4 хорошо ионизируется, способствуя растворению опиоидов в воде. Эти особенности, так же как и остальные ведущие характеристики многих опиоидов, больше не рассматриваются как исключительные объяснения морфиногюдобной активности [5]. Показательно, что стереометрическая структура соединений также определяет их морфиноподобное действие. Например, L-изомеры обладают более высокой активностью [6].

ФАРМАКОДИНАМИКА Эндогенные опиоидныс пептиды

Эндогенные опиоиды являются лишь одним из компонентов эндогенной аналгезии, входящих в систему ноцицептивной модуляции (см. гл. 2) [7]. В составе эндогенных опиоидов выделяют следующую аминокислотную последовательность: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин, образующуюся при расщеплении более крупных молекул-предшественников. В зависимости от типа молекул-предшественников - проэнкефалин А, проопиомеланокортин и продипорфин (проэнкефалин В), различают три группы эндогенных опиоидов (табл. 8-2).

При расщеплении проэнкефалина А образуются метэнкефалин и лейэнкефалин. Энкефалины присутствуют в органах желудочно-кишечного тракта, в симпатической нервной системе и в надпочечниках(в их мозговом слое). Заметное их количество находят в зонах ЦНС, участвующих в антиноцицепции: в периакведуктальном сером веществе, в ростровентрикулярной части продолговатого мозга, в пластинах Рекседа I, II, V и Х (рис. 8-4).

Β-Эндорфин - это производное проопиомеланокортина. Он выделяется гипофизом одновременно с АКТГ и является наиболее действенным из всех эндогенных опиоидов. Его обнаруживают в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе и в области голубоватого места. Ранее эндогенные опиоиды называли «эндорфинами», но это обозначение могло привести к недоразумениям из-за смешения со специфическим термином для обозначения- β эндорфина.

Рис. 8-2. Полусинтетические опиоиды образуются при замене функциональных групп в основной молекулярной структуре морфина.

Рис. 8-3. Синтетические опиоиды.

Синтетические опиоиды создаются при удалении кольцевых структур из пятикольцевой фенантреновой молекулы морфина. Однако «основное ядро» в виде Т-образной структуры сохраняется у всех опиоидов. Горизонтальную ее часть образует пиперидиновое кольцо(очевидно, сохраняющее «опиоидоподобные свойства»), а вертикальную ось составляет гидроксилированная феноловая группа.

Таблица 8-2. Классификация эндогенных опиоидных пептидов

Продинорфин (проэнкефалин В) образует динорфин и а-неоэндорфин. Первый не обладает заметными аналгезирующими свойствами, хотя и локализуется в тех же участках, что и энкефалины (см. рис. 8-4). Динорфин имеет отношение к связыванию капа-рецепторов, но его физиологическая функция не совсем ясна.

Полное описание нейроанатомии и физиологии эндогенных опиоидов приведено в гл. 2.