(заштрихован) называют «терапевтическим окном». Наклон кривой между МКСБ и МЭАК очень крутой. Всего лишь 0,05 мкг/мл меперидина могут определить развитие либо сильной боли, либо аналгезии. Таким образом, опиоиды как класс терапевтических препаратов имеют узкое терапевтическое окно. (Модифицировано по Austrin [34].)
Рис. 10-15. Парадигма АКП.
Соотношение между концентрацией опиоида в плазме(ордината), интервалом между дозировками(абсцисса) и обезболивающим действием(ось L), определяющим терапевтическую эффективность.
Непрерывная инфузионная аналгезия для преодоления острой боли
Теоретически со стандартной точки зрения непрерывная инфузионная терапия опиоидами представляется привлекательной прежде всего для устранения послеоперационных болей. Подобные инфузии в дозах выше МЭАК и ниже доз, вызывающих побочные реакции, должны были бы устранить колебания степени обезболивания и уровня препарата в крови, имеющих место при внутримышечных инъекциях.
Клинические исследования по преодолению послеоперационных болей с помощью интермиттирующих инъекций и продолжительных инфузии -от метили одинаковые и даже лучшие результаты в последнем случае[35-39]. К
сожалению, продолжительные инфузии с использованием фиксированных дозировок в отличие от АКП недостаточно гибки и плохо приспособлены к динамичности послеоперационной боли, к ее неожиданным вспышкам и быстрым снижениям в течение нескольких дней. Стойкая стабилизация уровня любого препарата в крови при постоянной скорости инфузии налаживается постепенно. В 90% случаев для этого требуется срок, равный 3,3 периодов полувыведения соответствующего анальгетика, а в 95% из них для этого требуется 5 подобных периодов. Сроки полувыведения большинства препаратов
составляют 2-12 ч. Поэтому постоянная фиксированная инфузия непрактична из-за неудобства ее регулирования.
Таким образом, на начальном этапе лечения обезболивание проводят одной или двумя нагрузочными дозами опиоидов, вводимых в инъекциях или инфузиях, с последующим переходом на поддерживающие дозы, вводимые методом продолжительных инфузии. Stapleton и сотр. [39] смоделировали «фармакокинетически оптимальную» схему инфузии на основе хорошо изученной кинетики меперидина. Результаты лечения по этой схеме, основанной на средних кинетических параметрах опиоидов разных групп, были вполне успешными, однако индивидуальные особенности клиренса этих препаратов вызывали заметные разногласия в оценке стабилизации уровня опиоидов(2- кратная разница). Достижение оптимальной концентрации опиоидов(чуть выше МЭАК и ниже токсичной) в крови у всех больных было сопряжено со значительными трудностями. У оперированных больных, находившихся на продолжительных инфузиях, наблюдали угрожающее жизни угнетение ды-
хания [35, 40].
Суммируя приведенные сведения, следует подчеркнуть, что продолжительные инфузии способны сгладить колебания концентрации препарата в крови и уровня аналгезии, возникающих при повторных внутримышечных инъекциях анальгетика. К сожалению, АКП с использованием метода продолжительной инфузии препарата в фиксированной дозе недостаточно гибка. Необходимы нагрузочные дозы или нагрузочные инфузии с последующей коррекцией для приспособления к индивидуальным отклонениям фармакокинетики и фармакодинамики. Угнетение дыхания, вероятно, неизбежно, если коррекция скорости инфузии проводится недостаточно часто.
Индивидуализация требований аналгезии
АКП это динамичный и гибкий метод обезболивания, позволяющий пациентам самим «титровать» количество получаемых опиоидов. В отличие от традиционного внутримышечного введения фиксированных доз через фиксированные интервалы времени АКП дает пациентам возможность приспосабливаться к самым разным режимам аналгезии. Таким образом, инди-
видуальные различия в требованиях к аналгезии реализуются в- инди видуализации режимов назначения анальгетиков. Понимание фармакокинетических, фармакодинамических и физиологических факторов, влияющих на потребность в аналгезии, должны помочь в понимании эффективного(или неэффективного) использования пациентами методики АКП.
Вопросы фармакокинетики
Роль фармакокинетики в процессах аналгезии была изучена в классических работах Tamsen и сотр. [11-13]. Объем распределения, константы скоростей распределения и выведения меперидина, кетобемидона и морфина были исследованы у больных, подвергшихся лапаротомии. Фармакокинетические
параметры непосредственно не связаны с ежечасно варьирующей потребностью в аналгезии каким-либо опиоидом. Так, фармакокинетические вариации у больных, пользующихся АКП, непосредственно не влияют на часовую по-
требность в опиодах. Тем не менее почасовое потребление опиоидов у них коррелирует со средней их концентрацией в плазме и с показателями МЭАК.
Факторы фармакодинамики
Опиоиды, введенные в организм, вызывают аналгезию, имитируя действие эндогенных опиоидов на ЦНС [41]. На потребность в аналгезии влияют изменения количества или аффинитета опиоидных рецепторов, а также непостоянство содержания эндогенных опиоидов.
Работы Tamsen и сотр. [42] показали, что предоперационное содержание эндогенных опиоидов в головном, спинном мозге и в цереброспинальной жидкости существенно влияет на величину МЭАК и степень потребности в аналгезии. Перед операцией больным проводили спинальную пункцию. Содержание эндогенных опиоидов в ликворе определяли радиорецепторным методом. Обезболивание проводили обычным методом, а в послеоперационном периоде больным назначали меперидин по методу АКП. На этом фоне через 24 ч после лапаротомии проводили повторную люмбальную пункцию для определения уровня меперидина в ликворе и в одновременно взятой из центральной вены венозной крови.
Рис. 10-16. Прямая линейная зависимость между уровнем опиоидов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) перед операцией (фракция I) и требованием анальгетиков после операции(содержание мепсридина в ЦСЖ) во время АКП. (Модифицировано по Tamsen и сотр.)
Обнаружены четко выраженные обратные соотношения между предоперационным содержанием эндогенных опиоидов в ЦСЖ и уровнем мепери-
дина в крови (r2 = 0,29, р < 0,05) и в ЦСЖ (r2 = 0,43, р < 0,02) (рис. 10-16).
Так, пациенты с низким исходным содержанием эндогенных опиоидов в ЦСЖ нуждались и получали при АКП после операции большие количества меперидина, что и создавало повышенную концентрацию анальгетика в ЦСЖ и крови. Обнаруженная зависимость была достоверной.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о выраженном взаимодействии эндогенных и экзогенных опиоидов и о их совместном влиянии на потребность в аналгезии и величины МАКП. Кроме того, работы Tamsen и сотр. указывают на зависимость потребности в аналгезии у отдельных больных от содержания эндогенных опиоидов в ЦСЖ. Обоснованность этого утверждения в последние годы ставится под сомнение [43, 44], что требует дальнейших исследований.
Психологические факторы
Если бы уровень нейротрансмиттеров был единственным фактором, определяющим отбор пациентов на АКП, то этот метод аналгезии был бы во всех случаях безукоризненным. При этом пациент пользовался бы АКП чисто механически, выполняя роль автомата, пассивно реагирующего на уровень опиоидов в ЦСЖ.
Вне зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических факторов пациент всегда сам решает, потребовать ли дополнительного введения опиоидов или нет. Поэтому психологические факторы должны играть важную роль в том, как пациенты пользуются АКП.
Еще недавно считалось очевидным, что только заболевание и ощущение болей решают вопрос отбора больных на АКП. Однако проверка этих факторов и их значимости была предпринята лишь в последние годы [45, 46]. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. В настоящее время можно вполне обоснованно утверждать, что при решении вопроса о способности пациента эффективно пользоваться АКП необходимо психологическое тестирование.
ПОДКОЖНАЯ АНАЛГЕЗИЯ, КОНТРОЛИРУЕМАЯ ПАЦИЕНТОМ
Подкожный путь введения анальгетиков с использованием АКП(ПКАКП) стал привлекать внимание лишь недавно, несмотря на потенциально широкие возможности его применения [7, 8, 47]. Не исключено, что этот метод по эффективности не уступает ВВ-АКП, во всяком случае оба они одинаково эффективны для преодоления боли после операции.
По опубликованным сведениям, для ПК-АКП используют морфин, гидроморфон и оксиморфон[7, 8]. Во всех этих исследованиях прослеживается тенденция к использованию более высоких дозировок препаратов по сравнению с ВВ-АКП. Однако статистически достоверные различия в дозировках установлены только в отношении гидроморфона.