Пищеварительная система

Секреция слюнных желез сокращается под влиянием 2α-агонистов, не исключено прямое влияние этих препаратов на саливацию[21, 31]. Активация пресинаптических 2-αадренорецепторов угнетает кислотность желудочного сока в результате подавления опосредованной блуждающим нервом секреторной активности клеток слизистой оболочки желудка[32]. Однако у человека эти препараты не вызывают изменений рН в желудке[33]. α2- Агонисты, кроме того, подавляют опосредованную блуждающим нервом двигательную активность желудка и тонкого кишечника [34].

Центральная нервная система

α2-Агонисты оказывают седативное действие[35-37]. Мнения относительно пресинаптического [38] или постсинаптического [39] механизма подобного синаптического действия этих препаратов остаются противоречивыми.

α2-Агонисты (в частности, обладающие особенно высоким2- α аффинитетом, например, дексмедегомидин) проявляют такое же успокаивающее действие, как и бензодиазепины [2, 40]. Действие клофелина проявляется двухфазно. В низких α2-концентрациях он обладает успокаивающими свойствами, но в высоких концентрациях оказывает противоположное влия-

ние, вероятно, с вовлечением α -механизмов [41]. Другие избирательные α -

1 2

агонисты (например, гуанабенц или ацепексол) также вызывают парадоксальные реакции на высокие дозы[42]. Больным клофелин назначают в острых случаях при вызывающих тревогу нарушениях. Эффективное действие этого препарата проявляется именно в подобных ситуациях, но при длительном применении прекращается [43]. Механизмы, обусловливающие прекращение действия препатата при его постоянном приеме, остаются неизвестными.

Суммарные сведения о физиологическом действии 2-αагонистов приведены в табл. 31-1.

МЕХАНИЗМ АНАЛГЕЗИИ

и/или дополнительных агентов в отношении нейроаксиально вводимых опиоидов и их побочного действия.

Таблица 31-1. Физиологические реакции, опосредованные α2-агонистами

Расширение венечных сосудов сердца кие мышцы Фактор, высвобождаемый

Получены определенные факты, подтверждающие, что аналгезия при назначении α2-агонистов частично опосредована опиоидзависимыми и опиоиднезависимыми механизмами, а также путями нисходящей модуляции(см. гл. 2). Имеются следующие доказательства, подтверждающие, по меньшей мере частичное, вовлечение эндогенных опиоидов:

1) способность налоксона противодействовать опосредованной2- α аналгезии [45, 46];

2) существование перекрестной устойчивости между α- и опиоидным

2

ноцицептивным эффектом [47-49];

3) высвобождение опиоидов при стимуляции α2-рецепторов [50, 51].

В то же время существование опиоиднезависимых анальгетических систем подтверждается недостаточной универсальностью перекрестной -ус тойчивости [52] и неспособностью налоксона ревертировать в определенных условиях аналгезию, опосредованную α2-механизмами [53, 54].

Наиболее важное доказательство в пользу опиоиднезависимой аналгезии заключается в существовании норадренергических путей нисходящей

монстрировали синергизм взаимодействия между опиоидной аналге-зией, опосредованной дельта-рецепторами, и клофелином на большом числе различных нейронов. В двух исследованиях на крысах было показано усиление анальгетических реакций при введении субанальгетических доз клофелина субарахноидально и морфина обычным путем или тоже субарахноидально

[49, 59].

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНАЛГЕЗИИ Общее назначение

Дексмедетомидин при общем назначении[60], а также клофелин при субарахноидальном введении [61] снимают ишемическую боль, вызванную наложением жгута.

При восстановлении функций у больных после сдавления спинного мозга клофелин для послеоперационной аналгезии назначают в виде -про должительных внутривенных инфузий. Пациенты получали либо солевой раствор, либо клофелин по 5 мг/кг в первый час(нагрузочная доза) и в последующие 12 ч – -по 0,3 мг/кг/ч. У пациентов, получающих клофелин, значительно сокращалась потребность в дополнительном введении морфина. У них реже наблюдалась нестабильность гемодинамики, если поддерживалось состояние преднагрузки [62].

Было также показано, что при трансдермальном назначении клофелина снижается потребность в морфине после операций на брюшной полости [63].

Эпидуральное назначение

Эпидурально клофелин впервые был успешно применен у двух пациентов с невропатическими болями [64]. Затем препарат был многократно испы-

тан для устранения послеоперационных болей, у онкологических больных и

вакушерстве [35-37, 65-68]. (Использование клофелина для обезболивания после кесарева сечения описано в гл. 23.)

Eisenbach и сотр. [35] сообщили об эпидуральном введении клофелина

ввозрастающих дозах(100-900 мкг) для обезболивания после операций на брюшной полости и протезирования коленного сустава. Наиболее высокие дозы обеспечивали аналгезию более чем на 5 ч без сопутствующего моторного или сенсорного блока. Преходящее седативное действие наблюдалось только после назначения максимальных дозировок и при уровне препарата в крови выше 3,3 нг/мл. Функцию дыхания на фоне эпидурального введения клофелина с помощью провокационных тестов(реакция на СО2) не исследовали, но состав газов артериальной крови не претерпевал изменений при любой дозировке клофелина.

Gordth [65] изучал действие эпидурально введенного клофелина в сопоставлении с плацебо у больных после операции торакотомии. Назначение клофелина в дозе 3 мг/кг не уменьшало потребности в дополнительном введении меперидина. При добавлении клофелина (1 мг/кг) к эпидурально вводимому суфентанилу продолжительность аналгезии увеличивалась [66].

Сравнение эпидурального и внутримышечного введения клофелина(2 мг/кг) для обезболивания после ортопедических операций и операций на промежности не выявляло различий между двумя группами больных. Примечательно, что уровень препарата в крови, частота случаев гипотензии, брадикардии и седации оказались одинаковыми при обоих путях введения препарата [67].

Субарахноидальное введение

Coombs и сотр. [69] первыми ввели клофелин субархноидально. Назначение 300 мкг препарата вызвало аналгезию длительностью более18 ч у пациента с терминальной стадией рака.

Очень мало исследований посвящено субарахноидальному применению α2-агонистов. Группа французских исследователей применила клофелин для дополнительной спинальной аналгезии вместе с изобарическим бупивакаином [70]. Длительность двухсегментарной регрессии обезболивания при добавлении клофелина в дозе150 мкг была значительно дольше по сравнению с дополнительным введением адреналина(200 мкг) или солевого раствора. Однако в последующих исследованиях при использовании гипербарического бупивакаина в смеси с адреналином (400 мкг) или с клофелином (150 мкг) не было отмечено разницы в сроках двухсегментарной регрессии [71].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенный обзор данных по аналгезии в клинике совершенно ясно показал, что необходимы еще многие исследования, прежде чем можно будет установить точную роль общего, эпидурального или субарахноидального

введения α2-агонистов. Естественно, поиски альтернативных опиоидам нейроаксиальных анальгетиков будут продолжаться, в том числе и в отношении α2-агонистов. Истинная роль последних в качестве анальгетиков еще не осознана, но нет сомнений, что они войдут в арсенал «балансированной» методики обезболивания.

Список литературы

1.Nichols AJ, Hieble JP, Ruffolo RR Jr: The pharmacology of peripheral c^ and c^-adreno-receptors. Rev Clin Basic Pharm 7:129, 1988

2.Scheinin H, Virtanen R, MacDonald E et ul: Medetomidine a novel o^- adrenoreceptor agonist:

a review of its pharmacodynamic effects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 13:635, 1989

3.Maze M, Tranquilli W. Alpha-2 adrenoreceptor agonists: defining the role in clinical anesthesia. Anesthesiology 74:581, 1991

4.Hokfelt В, Hedeland H, Hansson BG: The effect of clonidine and penbutolol, respectively on cateholamines in blood and urine, plasma renin activity and urinary aldosterone in hypertensive patients. Arch Int Pharmacodyn Ther 213:307, 1975

5.Veith RC, Best JD, Halter JB: Dose-dependent suppression of norepinephrine appearance rate in plasma by clonidine in man. J Clin Endocrinol Metab 59:151, 1984

6.Conway EL, Brown MJ, Dollery CT. No evidence for involvement of endogenous opioid peptides in effects of clonidine on blood pressure, heart rate and plasma norepinephrine in anesthetized rats. J Pharmacol Exp Ther 299:803, 1984

7.Svenson TH, Bunney BS, Aghajanian GK: Inhibition of both noradrenergic and serotonergic neurons in brain by the a-adrenergic agonist clonidine. Brain Res 92:291, 1975

8.Grossman A, Weerasuriyu К, Al-Damluji S et al: o^-Adrenoreceptor agonists stimulate growth hormone secretion but have no acute effects on plasma cortisol under basal conditions. Horm Res 25:65, 1987

9.Angel I, Longer SZ: Adrenergic-induced hyperglycemia in anaesthetized rats: involvement of peripheral a^-adrenoreceptors. Eur J Pharmacol 154: 191, 1988

10.Massara F, Limone P, Cagliero E el al: Effects of naloxone on the insulin and growth hormone responses to a-adrenergic stimulation with clonidine. Acta Endocrinol (Copenh) 103:371, 1983

11.Maze M, Banks S, Daunt D et al: Effect ofdcxmcdetomidine, an imidazoline a-2 adrenergic agonist on steroidogenesis. In vivo and in vitro studies. Eur J Pharmacol 183:2343, 1990

12.Lanes R, Herrera A, Palacios A, Moncada G: Decreased secretion of cortisol and ACTH after clonidine administration in normal adults. Metabolism 32:568, 1983

13.Ruffolo RR Jr: Distribution and function of peripheral a-adrenoreceptors in the cardiovascular system. Pharmacol Biochem Behav 22:827, 1985

14.Heusch G, Schipke J, Thamer V: Clonidine prevents sympathetic initiation and aggravation of poststenotic myocardial ischemia. J Cardiovasc Pharmacol, suppl. 8: S33, 1986

15.Thorn S, Hayes R, Calvete J, Sever PS: In vivo and in vitro studies of a^- adrenoreceptor responses in human vascular smooth muscle. J Cardiovasc Pharmacol, suppl. 7:S137, 1985

16.Furchqott RF, Vunhoutte PM: Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J 3:2007, 1989

17.Bousquet P, Schwartz J: a-Adrenergic drugs. Pharmacological tools for the study of the central vasomotor control. Biochem Pharmacol 32:1459, 1983

18.Bousquet P. Feldman J, Bloch R, Schwartz J: The nucleus reticularis lateralis: a region highly sensitive to clonidine. Eur J Pharmacol 69:389, 1981

19.Kuho T, Misu Y: Pharmacologic characterization of the a-adrenoreceptor responsible for a decrease of blood pressure in the nucleus tractus solitarii of the rat. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 317:120, 1981

20.Harron DW, Riddell JG, Shanks RG: Effects of azepexole and clonidine on baroreceptor mediated reflex bradycardia and physiological tremor in man. Br J Clin Pharmacol 20:431, 1985

21.Reid JL, Wing LM, Mathias CJ et al: The central hypotensive effects of clonidine, Studies in tetraplegic subjects. Clin Pharmacol Ther 21 :375, 1977

22.de Jonge A, Tnnmermans PB, van Zwieten PA: Participation of cardiac presynaptic a^

adrenoreceptors in the bradycardic effects of clonidine and analogues. Naunyn Schmiedebergs

Arch Pharmacol 317:8, 1981 '3. Bailey PL, Sperry RJ, Johnson GK et al:

Respiratory effects of clonidine alone and combined with morphine, in humans. Anesthesiology 74:43, 1991

24.Humphreys MH, Reid I A, Chou LY. Suppression of antidiuretic hormone secretion by clonidine in the anaesthetized dog. Kidney Int 7:405, 1975

25.Kimura T, Share L, Wang ВС, Crofton JT. The role of central adrenoreceptors in the control of vasopressin release and blood pressure. Endocrinology 108:1829, 1981

26.Peskind ER, Raskind MA, Leake RD et al: Clonidine decreases plasma and cerebrospinal fluid arginine vasopressin but not oxytocin in humans. Neuroendocrinology 46:395, 1987

27.Smyth DD, Umemura S, Pettinger WA: a^-Adrenoreceptor antagonism of vasopressin-induced changes in sodium excretion. Am J Physiol 248:F767, 1985

28.Stanton B. Puulisi E, Gellui M: Localization ofc^-adrenoreceptor- mcdiated increase in renal Na\ K+, and water excretion. Am J Physiol 252:F1016, 1987

29.Strandhoy JW. Role of и-2 receptors in the regulation of renal function. J Cardiovasc Pharmacol, suppi 8:S28, 1985

30.Smyth DD, Umemura S, Yarn) E, Pettinger W. Inhibition of renin release by a-adrenoreceptor stimulation in the isolated perfused rat kidney. Eur J Pharmacol 140:33, 1987

31.Walkins J, Fitzgerald G, Zamhoulis С et ul: Absence of opiate and histamine Нд receptor-mediated effects ofclonidine. Clin Pharmacol Ther 28:605, 1980

32.Chenq НС, Gleason ЕМ. Nathan BA et al: Effects of clonidine on gastric secretion in the rat. J Pharmacol Exp Ther 217:121, 1987

33.Orko R, Poutto J, Ghignone E, Rosenherg PH: Effects of clonidine on haemodynamic responses to endotracheal intubation and on gastric acidity. Acta Anaesthesiol Scand 31 :325, 1987

34.Wikherg J: Localization of adrenergic receptors in guinea pig ileum and rabbit jejunum to cholinergic neurons and to smooth muscle cells. Acta Physiol Scand 99:190, 1977

35.Eisenach JC, Lyzak SZ, Viscomi CM: Epidural clonidine analgesia following surgery: phase I. Anesthesiology 71:640, 1989

36.Eisenach JC, Rauck RL, Buzzanelli C, Lysak SZ: Epidural clonidine analgesia for intractable cancer pain: phase 1. Anesthesiology 71 :647, 1989

37.Mendez R, Eisenach JC, Kashtan K: Epidural clonidine analgesia after cesarean section. Anesthesiology 73:848, 1990

38.Zehrowska-Lupina I, Przeyalinski E, Sloniec M, Kleinrok Z: Clonidineinduced locomotor hyperactivity in rats. The role of central postsynaptic receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 297:227, 1977

39.Maze M, Doze VA, Chen BX: Functional antagonism of a^ mediated hypnotic action by a, adrenergic mechanisms in rats, abstracted, FASEB J 2:A1559, 1988

40.Ferrari F, Turloni PL, Margifico V: B-HT 920 antogoniszes rat neophobia in the X-Maze test:

a comparative study with other drugs active as adrenergic and dopaminergic receptors. Arch Int Pharmacodyn Ther 298:7, 1989

41.Soderpalm В, Engel J A: Biphasic effects ofclonidine on conflict behavior: involvement of different a-adrenoreceptors. Pharmacol Biochem Behav 30:471, 1988

42.Handley SL, Mithani S: Effects of a-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 327:1,

1984

43.Uhde TW, Stein MB, Vittone BJ. et al: Behavioral and physiologic effects of shortterm and long-term administration of clonidine in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 46:170, 1989

44.Schmitt H, Le Douraec JC, Petillot N: Antinociceptive effects of some alpha-sympathomimetic agents. Neuropharmacology 13:289, 1974

45.Loomis CW, Jhumandas K, Milne B, Cervenko F: Monoamine and opioid interactions in spinal analgesia and tolerance. Pharmacol Biochem Behav 26:445, 1987

46.Mastrlanni JA, Abbott FV, Kunos G: Activation of central mu-opioid receptors is involved in clonidine analgesia in rats. Brain Res 479:283, 1989

47.Paalzow G: Development of tolerance to the analgesic effect ofclonidine in rats. Cross-tolerance to morphine. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 304:1, 1978

48.Post С, Archer M, Minor BG: Evidence for cross-tolerance to the analgesic effects between morphine and selective o^-adrenoreceptor agonists. J Neural Transm 72:1, 1988

49.Ossipov MH, Sucirez LJ, Spuulding TC: Antinociceptive interactions between alpha-2 adrenergic and opiate agonists at the spinal level in rodents. Anesth Analg 68:194, 1989

50.Farsang С, Varga К, Vajda L et al: β-Endorphin contributes to the antihypertensive effect of clonidine in a subset of patients with essential hypertension. Neuropeptides 4:293, 1984

51.Xie CW, Tang J, Huns JS: Clonidine stimulated the release of dynorphin in the spinal cord of the rat: a possible mechanism for its depressor effects. Neurosci Lett 65:244, 1986

52.Yaksh TL, Reddy SV. Studies in the primate on the analgetic effects associated with intrathecal actions of opiates, alpha-adrenergic agonists and baclofen. Anesthesiology 54:451, 1981

53.Sullivan Af\ Dashwood MR, Dickenson AH: a^-Adrenoreceptor modulation of nociception in rat spinal cord: location, effects and interaction with morphine. Eur J Pharmacol 138:169, 1987

54.Curtis AL, Marwah J: Evidence for a adrenoreceptor modulation of the nociceptive jaw opening reflex in rats and rabbits. J Pharmacol Exp Ther 238:576, 1986

55.Fitzgerald M: Momoamines and descending control of nociception. Trends Neurosci 9:51, 1986

56.Fleetwood-Walker SM, Mitchell R, Hope PJ et al: An a 2 receptor mediates the selective inhibition by noradrenaline of nociceptive responses of identified dorsal horn neurones. Brain Res 334:243,

1985

57.Westlund KN, Bowker RM, Ziegler MG, Coulter JD: Origins and terminations of descending noradrenergic projections to the spinal cord of monkey. Brain Res 292: 1, 1984

58.Omote K, Kifahutu CM, Collins JG et al: Interactions between opiate subtype and alpha-2 adrenergic agonists in suppression of noxiously evoked activity of WDR neurons in the spinal dorsal horn. Anesthesiology 74:737, 1991

59.Drusner K, Fields HL: Synergy between the antinociceptive effects of intrathecal clonidine and systemic morphine in rats. Pain 32:309, 1988

60.Kauppilu T, Kemppuinen P, Tanilu H, Pertovaara A: Effects of medetomidine, an α2-adrenoreceptor agonist, on experimental pain in humans. Anesthesiology 74:3, 1991

61.Bonnet F, Diallo A, Saada M et ul: Prevention of tourniquet pain by spinal isobaric bupivacaine with clonidine. Br J Anaesth 63:93, 1989

62.Bernard JM, Lechevalier T, Pinaud M, Passut N: Postoperative analgesia by IV clonidine, abstracted. Anesthesiology 71:A154, 1989

63.Segal IS, Jarvis DJ, Dunccm SR el al: Clinical efficacy of transdermal clonidine during the perioperative period. Anesthesiology 74:220, 1991

64.Tamsen A, Gordh T. Epidural clonidine produces analgesia (letter). Lancet ii:231, 1984

65.Gordh TJr: Epidural clonidine for treatment of postoperative pain after thoracotomy. A double-blind placebo-controlled study. Acta Anaesthesiol Scand 32:702, 1988

66.Vercauteren M, Lauwers E, Meert et ul: Comparison of epidural sufentanil plus clonidine with sufentanil alone for postoperative pain relief. Anaesthesia 45:531, 1990

67.Bonnet F, Boico 0, Rostaing S et al: Clonidine-induced analgesia in postoperative patients:

epidural versus intramusculal administration. Anesthesiology 72:423, 1990

68.Huntoon M, Eisenach JC, Boese P: Epidural clonidine after cesarean section. Appropriate dose and effect of prior local anesthetic. Anesthesiology 76:187, 1992

69.Coombs DW, Sounders RL, Lchance D el al: Intrathecal morphine tolerance: use of intrathecal clonidine, DEDLE, and intraventricular morphine. Anesthesiology 62:358, 1985

70.Racle JP, Benkhadra А, Род JY, Gleizal B: Prolongation of isobaric bupivacaine spinal anesthesia with epinephrine and clonidine for hip surgery in the elderly. Anesth Analg 66:442, 1987

71.Racle JP, Poy JY, Benkhadra A et al: Prolongation of spinal anesthesia with hyperbaric bupivacaine by adrenaline and clonidine in the elderly. Ann Fr Anesth Reanim 7:139, 1988

Руководство

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ БОЛЬ

Зав. редакцией О. Ю. Шешукова Редактор издательства Е. В. Ярных Художественный редактор С. М. Лымина

Технические редакторы Н. М. Гаранкина, Н. В. Сорокина Корректор Л. П. Колокольцева

И Б № 6686

ЛР № 010215 от 29.04.97

Сдано в набор 18.07.97. Подписано к печати 16.02.98. Формат бумаги 70 х 100/к;. Бумага офс. № 1.

Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл. печ. л. 52,0. Усл. кр.-отт. 52,0. Уч.- изд. л. 52,41. Тираж 6000 экз. Заказ № 1746

Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина» 101000, Москва, Петроверигский пер., 6/8

ОАО «Можайский полиграфический комбинат»

143200, г. Можайск, ул. Мира, 93.