эндорфин, который высвобождается в молярном соотношении один к одному под влиянием гипофизарного АКТГ. Гормональное действие β-эндорфина, возможно, опосредовано именно эпсилон-рецепторами [15].

К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся дельтарецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют дельта-рецепторы.

Связывание рецепторов и их реакция: истинная активность

Интенсивность биологических реакций(аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов(в данном случае мю1- и мю2-рецепторов), называют агонистами. Препараты типа налоксона совсем не обладают или имеют очень слабую истинную активность, но они противодействуют агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам. Подобные препараты называют антагонистами (рис. 8-5) Г301.

Рис. 8-5. Концепция истинной активности.

Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания). Частичные агонисты вызывают менее выраженные реакции даже при назначении в высоких дозах. Антагонисты устраняют биологические реакции на агонисты. Поэтому эффект от назначения последних представлен здесь равным нулю.

Другие опиоиды даже при назначении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа(например, действие бупронорфина на μ-рецепторы). Подобные препараты называют частичными

агонистами. Препараты последней группы обладают вполне определенными отличительными особенностями:

1)наклон кривой соотношения между дозой препарата и наступившей реакцией не столь крутой, как у полных антагонистов (см. рис. 8-5);

2)кривая, характеризующая реакции на разные дозы препарата, имеет более низкий подъем (субмаксимальная реакция по сравнению с максимальной реакцией на действие полных агонистов);

3)совместное введение частичных и полных агонистов снижает(антагонизирует) эффект действия полных агонистов.

Выше рассмотрено действие препарата на один из рецепторов. Однако опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты- в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами [31, 32]. Например, морфин действует как полный агонист на μ-рецепторы. Налоксон является антагонистом в отношении μ- и капа-рецепторов, но обладает и большим связывающим аффинитетом к μ-рецепторам. Он не обладает свойствами агониста. Пентазоцин одновременно проявляет слабую антагонистическую активность в отношении μ-рецепторов и является сильным антагонистом в отношении капа- и сигма-рецепторов. Налбуфин благодаря антагонизму к μ-рецепторам устраняет нарушения дыхания, вызванные опиоидами, но обеспечивает аналгезию как частичный агонист в отношении капа-рецепторов[33]. Таким образом, набуфин и пентозоцин являются яркими образцамиантагонистичных опиоидов. Влияние опиоидов на разные подтипы рецепторов приведено в табл. 8-5.

Молекулярные механизмы, определяющие биологические реакции

Зона опиоидного рецептора имеет отрицательный заряд, поэтому для плотного связывания с ним соответствующие вещества должны быть ион- и зированы [34]. Связывание опиоидов с их рецепторами сопровождается активированием аденилатциклазы [35]. Кроме того, подобное связывание ослабляет транспорт кальция и пресинаптические воздействия с высвобождением других нейротрансмиттеров [36, 37]. Вызванное опиоидами угнетение высвобождения ацетилхолина на окончаниях нервов может играть важную роль в развитии аналгезии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами (табл. 8-6). Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь и последующее их поступление в зону рецепторов.