Обозначения: Vd,- объем распределения, ТВС1-тотальный клиренс. 1n-октанол: рН 7,4, буфер.

Проникновение к рецепторам

Клиническая фармакокинетика позволяет сопоставить концентрацию опиоидов в крови или в плазме с их общим действием(аналгезия, угнетение дыхания). Концентрация опиоидов в крови четко коррелирует с изменениями на электроэнцефалограмме [42]. Остается неясным соотношение этих изменений со степенью наступающей аналгезии. Поскольку концентрация опиоидов на рецепторах находится в равновесии с их уровнем в крови или в плазме, то любое изменение фармакокинетики этих препаратов отразится на их фармакологическом действии (см. рис. 8-6). Фармакокинетические свойства отдельных опиоидов определяют их концентрацию в крови или плазме, также сроки их действия.

Влияние физико-химических свойств препаратов на их действие

Физико-химические свойства, растворимость в липидах и величина рКа (см. табл. 8-7) являются первостепенными факторами, определяющими поступление опиоида к рецепторам [41, 43, 44]. Все опиоиды-агонисты являются щелочными аминами и умеренно липофильны(кроме морфина). Естественная липофильность опиоидов характеризуется коэффициентом распределения. Этот коэффициент отражает распределение, или «разделение» препарата между водной и липидной фазами после тщательного перемешивания в

условиях эксперимента. Растворимость в липидах и рКа функционально взаимозависимы, так как они отражают ионизированную форму опиоидного препарата, способную диффундировать через мембраны и связываться с рецептором. Величины рКа (определяются как отрицательный логарифм константы кислотной диссоциации основания или конъюгированной кислоты) функционально равны рН при условии ионизации50% всех молекул. Таким образом, рКа опиоидов определяет фракцию катионов(гидрофильная) отдельно от щелочной, или неионизированной (липофильная) фракции при данных величинах рН. Следовательно, разные величины рКа у отдельных опиоидов влияют на степень их ионизации и, несомненно, на растворимость в липидах при физиологических значениях рН (см. табл. 8-7) [41, 44].

Точно так же колебания в связывании с протеинами плазмы и с эритроцитами зависят от величин липофильности и рКа. По мере нарастания ионизации увеличивается и связывание с протеинами плазмы(имеется в виду гидрофобное связывание). При повышении ионизации облегчается диффузия опиоидов в эритроциты, но все же их содержание в клетках крови всегда бывает ниже, чем в плазме [41].

Таким образом, клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в биофазу, содержащую опиоидные рецепторы. Приведенное положение объясняет различия в действенности морфина и фентанила или суфентанила. В места расположения рецепторов попадает значительно большая часть от введенной дозы фентанила или суфентанила, чем это имеет место у морфина. Если же провести соответствующую коррекцию, то клиническое действие этих препаратов окажется одинаковым [8, 45, 46]. Следовательно, все опиоиды вне зависимости от путей их введения способны оказывать одинаковое обезболивающее действие при условии соответствующей коррекции их дозировки (см. ниже).

Влияние фармакокинетических свойств на действенность препаратов

Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции препарата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности действия жирорастворимых опиоидов приобретает истинный объем их распределения. (Последний характеризуется коэффициентом распределения ткани: кровь.) Вероятный объем распределения можно представить как пространство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень препарата в крови. Таким образом, чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т. е. меньшим его поглощением тканями) [42].

Биофаза и рецепторная кинетика

Физико-химические свойства опиоидов оказывают парадоксальное влияние на их центральное действие. Как уже было показано, липофильность и избыток несвязанной ионизированной фракции опиоидов облегчает их проникновение через гематоэнцефалический барьер и прохождение в биофазу. Однако подобные свойства одновременно замедляют рецепторную кинетику липофильных опиоидов. Не все связи между опиоидами и рецепторами возникают и разрываются с одинаковой скоростью. Эти процессы определяются ассоциационно-диссоциационной константой, различающейся у отдельных опиоидов и рецепторов. Сроки наступления равновесия также неодинаковые у разных опиоидов и рецепторов[8, 47]. Это можно объяснить тем, что конъюгированная кислота опиоида должна преодолевать гидро-

фильный барьер, прежде чем она займет свое место на аниоидном участке рецептора [34]. Следовательно, липофильный опиоид, точнее его ионизированная фракция, при проникновении через гидрофильный гематоэнцефалический барьер столкнется со значительными препятствиями, и прохождение

ее замедлится. Последний момент может оказать определяющее влияние при решении вопроса о прямой доставке опиоидов к их рецепторам(эпидуральное или субарахноидальное их введение) [48].

Различия рецепторной кинетики в отношении частичных агонистов -μ репепторов (бупренорфин) и для агонист-антагонистов опиоидов не определяются степенью их липофильности или ионизации. Динамика обезболивания в случае применения этих опиоидов зависит прежде всего от кинетики их диссоциации с рецепторами(т. е. от аффинитета связывания отдельных опиоидов) [41, 44]. Сам аффинитет связывания можно определить с помощью конкурирующего замещающего анализа [8, 9, 49].

Следствием подобной рецепторной кинетики может стать то, что фармакокинетический профиль и концентрация в крови не позволят устанавливать оптимальные дозировки частичных агонистов и агонист-антагонистов [50, 51]. Однако различия для μ-агонистов невелики, поэтому соотношение время-эффект у них определяется общими принципами фармакокинетики опиоидов в организме. Фармакокинетический статус μ-агонистов можно характеризовать по соответствующему им объему распределения и по клиренсу (см. табл. 8-7), независимо от частной фармакокинетической модели [51].

ФАРМАКОЛОГИЯ

Действие на центральную нервную систему

Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, из-

менением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствую-

щими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуж-

дающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.

Аналгезия

Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры. Невральные проводящие пути и рецепторные механизмы развития аналгезии подробно описаны в гл. 2 и в предыдущем разделе данной главы.

Концепция дозирования для равной аналгезии

Интенсивность аналгезии или действенность отдельных опиоидов определяется, как было показано выше, следующими факторами:

1)доступом к рецепторам и

2)аффинитетом связывания («подгонка» к рецептору).