Токсичность для центральной нервной системы

Первым симптомом токсических изменений ЦНС, связанных с локальными анестетиками, служит головокружение, к которому в последующем присоединяются нарушения зрения и слуха(расплывчатость предметов и шум в ушах). Возможно развитие таких признаков, как дезориентация и сонливость. Объективным симптомом является перевозбудимость, выражающаяся приступами дрожи, мышечными подергиваниями и тремором. Вначале вовлекаются мышцы лица и дистальных отделов конечностей, а в последующем могут развиться генерализованные судороги тонико- -кло нического характера. Если доза анестетика была достаточно высокой или препарат быстро вводили внутривенно, то указанные выше признаки возбуждения ЦНС быстро сменяются распространенной депрессией. Судороги внезапно прекращаются, возникают нарушения дыхания вплоть до полной его остановки. В некоторых случаях угнетение ЦНС может проявляться без предшествующей фазы возбуждения, особенно если пациенты получали также и другие депрессанты.

Признаки возбуждения, возникающие раньше всего, связаны с блокадой тормозящих путей в коре мозга под воздействием локальных анестетиков

[71].Выключение процессов торможения позволяет проявиться симптомам возбуждения вплоть до судорог. При высокой дозировке локальных анестетиков вслед за процессами торможения угнетаются и процессы возбуждения, что выражается симптомами распространенной депрессии.

Существует определенная корреляция между силой анестетического действия препаратов при их внутривенном введении и развитием токсических изменений ЦНС. Например, у кошек доза прокаина, необходимая для возникновения судорог, в 7 раз выше соответствующей дозы бупивакаина

[72].Показательно, что бупивакаин как локальный анестетик почти в8 раз активнее прокаина. Аналогичное исследование, проведенное на собаках, показало, что токсические изменения ЦНС от бупивакаина, этидокаина и лидокаина развиваются при введении доз, соотношение которых равно соответственно 1:2:4. Точно такая же зависимость существует и в соотношении обезболивающего действия этих препаратов у человека[73]. Исследования с внутривенным введением этих препаратов здоровым добровольцам также подтвердили существование взаимозависимости между собственно обезболивающим действием разных анестетиков и их дозой, вызывающей токсические изменения ЦНС [45, 74-76].

Развитие токсических изменений в ЦНС, индуцируемых локальными анестетиками, во многом зависит от темпов инфузии препаратов и скорости нарастания их концентрации в крови. Например, при инфузии этидокаина здоровым добровольцам со скоростью10 мг/мин симптомы токсических изменений в ЦНС развивались после введения236 мг препарата и при уровне его в плазме 3 мкг/мл. Но при скорости инфузии20 мг/мин эти симптомы возникали после введения 161 мг препарата при уровне его в крови около2 мкг/мл [76].

Кислотно-щелочной статус существенно изменяет реакцию ЦНС на локальные анестетики [72]. У кошек отмечена обратно пропорциональная зависимость пороговой конвульсивной дозы локальных анестетиков от артериального РСО2. В отношении рН установлена прямая зависимость: чем ниже величина рН артериальной крови, тем меньше судорожный порог для -ло кальных анестетиков. Возможно, величина рН оказывает более сильное влияние на восприимчивость ЦНС к токсическому действию анестетиков,

чем артериальное РСО. Респираторный ацидоз, сопровождающийся повы-

2

шением РСО2 в ответ на повышение рН артериальной крови, значительно снижает конвульсивный порог к локальным анестети-кам. Однако увеличение РСО2 для компенсации высокого рН(что наблюдается при метаболическом алкалозе) весьма слабо влияет на величину конвульсивного порога [77].

Потенцирующий эффект ацидоза и/или гиперкапнии на конвульсивный порог локальных анестетиков может быть связан с несколькими моментами. Так, повышение РСО2 усиливает кровоток в головном мозге и увеличивает поступление в него анестетиков. Кроме того, диффузия СО2 через нервную мембрану на фоне гиперкапнии приводит к падению внутриклеточного рН. Внутриклеточный ацидоз усиливает переход основных форм препарата в катионные, результатом чего становится повышение интраневрального уровня активных форм локального анестетика. Катионы плохо диффундируют через мембранные клетки, происходит «захватывание ионов». Все это явно способствует развитию токсических изменений ЦНС в ответ на действие анестетиков.

При гиперкапнии и/или ацидозе связывание анестетиков с протеинами

плазмы крови также снижается[78]. Поэтому с повышением РСО или сни-

2

жением рН увеличиваются содержание свободного препарата и возможности его диффузии в мозг. Правда, при ацидозе возрастает образование катионов, которые начинают замедлять диффузию анестетика.

Таким образом, локальные анестетики способны оказывать значитель- ное влияние на ЦНС. Признаки ее возбуждения вплоть до конвульсий служат наиболее выраженным симптомом их токсического действия. Чрезмерные дозировки или быстрое внутривенное введение этих препаратов способны вызвать угнетение ЦНС вплоть до остановки дыхания. В общем плане потенциальное токсическое действие локальных анестетиков на ЦНС коррелирует с их обезболивающим действием. Токсичность этих препаратов может изменяться в зависимости от скорости инфузии, от наличия гиперкапнии и ацидоза.

Токсичность для сердечно-сосудистой системы

Локальные анестетики могут непосредственно воздействовать на сердце и на периферические сосуды.

Непосредственное воздействие на сердце. Электрофизиологические изменения в миокарде, возникающие при воздействии локальных анестети-

ков, характеризуются прежде всего снижением максимальной скорости деполяризации вследствие замедления проводимости натрия по быстрому натриевому каналу сердечной мембраны. Под влиянием локальных анестетиков также снижаются продолжительность потенциала действия и эффективный рефракторный период. Однако отношение эффективного рефракторного периода к продолжительности потенциала действия возрастает как в волокнах Пуркинье, так и в миокарде желудочков [79].

Электрофизиологические изменения, возникающие под влиянием отдельных анестетиков, различны. Так, бупивакаин подавляет быструю фазу деполяризации (VМАКС) в волокнах Пуркинье и в мышечной ткани желудочков значительно сильнее, чем лидокаин [80]. Кроме того, темпы выхода из состояния блокады сосочковых мышц, обработанных бупивакаином, значительно ниже, чем после их обработки лидокаином. Это замедление темпов приводит к неполному восстановлениюVмакс между потенциалами действия, особенно при высокой частоте сердечных сокращений. Лидокаин, напротив, не препятствует быстрой нормализации электрофизиологическнх показателей даже при тахикардии. Эти различия позволили предположить, что лидокаин обладает антиаритмическим действием, а бупивакаин имеет определенный аритмогенный потенциал.

Электрофизиологические исследования на здоровых собаках и на человеке подтвердили результаты, полученные в опытах на изолированных тканях сердца [81, 82]. По мере нарастания дозы лидокаина и его содержания в крови увеличивалось и время проведения импульса в разных участках сердца. На ЭКГ эти изменения выражались увеличением интервалаР-R и комплекса QRS. Чрезмерно высокая концентрация локального анестетика подав- ляет спонтанную активность синусного узла, вызывая синусовую брадикар-

дию и даже остановку сердца.

Локальные анестетики оказывают воздействие на механическую активность миокарда. На изолированную ткань мышцы сердца локальные анестетики оказывают отрицательное инотропное влияние, сила которого зависит от дозы препарата. Ослабление сократительной способности сердечной мышцы пропорционально нейроблокирующему действию соответствующего анестетика на изолированный нерв[83]. Следовательно, более мощные локальные анестетики подавляют сократимость сердечной мышцы в большей степени, чем препараты слабого обезболивающего действия.

В зависимости от угнетающего действия на миокард локальные анестетики можно разделить на три группы. Наиболее мощные анестетики (бупивакаин, тетракаин, этидокаин) даже в самых низких концентрациях подавляют сердечную сократимость. Препараты умеренной обезболивающей активности (лидокаин, мепивакаин, прилокаин) составляют промежуточную группу в отношении сроков подавления активности миокарда. Анестетики наиболее слабого действия(прокаин, хлоропрокаин) подавляют сократительную способность миокарда только при высокой их концентрации.

Отрицательное инотропное действие всех локальных анестетиков было прослежено в опытах на собаках, в правый желудочек которых был имплан-

тирован индикатор. При этом была прослежена прямая зависимость подобного эффекта от силы обезболивающего действия препаратов, как это уже было отмечено в опытах на изолированном сердце (рис. 9-9). Например, тетракаин, превосходивший по своим анестезирующим возможностям прокаин 8в-10 раз, угнетал сократимость миокарда в 8-10 раз сильнее, чем прокаин [84]. Исследования гемодинамики у собак с закрытой грудной клеткой показали, что при дозировке тетракаина, этидокаина или бупивакаина 10-20 мг/кг сердечный выброс снижается на 50%. Для получения подобного же эффекта от введения лидокаина, мепивакаина или прилокаина их дозы должны быть выше (30-40 мг/кг). Прокаин снижает сердечный выброс наполовину лишь в дозе

100 мг/кг [85, 86].

Рис. 9-9. Соотношение между условно отрицательным инотронным действием локальных анестетиков и силой их условной анестезирующей способности in vivo при определении на изолированном нерве.

Механизм угнетения сократительной способности миокарда локальными анестетиками недостаточно ясен, предполагают участие в этом процессе кальция. Так, прокаин и тетракаин усиливают высвобождение кальция из препаратов изолированных скелетных мышц[87]. Способность этих анестетиков повышать выброс кальция из портняжной мышцы пропорциональна их местному обезболивающему действию. Подобное же перемещение кальция из сердечной мышцы должно было бы привести к снижению сократительной способности миокарда. Однако исследования на изолированном сердце морских свинок показали, что увеличение внеклеточной концентрации кальция не сопровождается реверсией отрицательного инотропного действия бупивакаина или лидокаина [88].

Прямое действие на периферические сосуды. Локальные анестетики оказывают двухфазное влияние на гладкие мышцы сосудов. Прямые измере-

ния диаметра артериол в подвешивающей мышце яичка у крыс выявили их спазм в пределах от 88 до 60% от нормального их размера в зависимости от дозировки лидокаина, варьировавшей от 10 до 103 мкг/мл [18]. Повышение концентрации лидокаина до 104 мкг/мл вызывало увеличение диаметра артериол примерно на27% по сравнению с контролем. При исследованиях на изолированной воротной вене крыс также были обнаружены стимуляция спонтанной миогенной контракции и усиление исходного тонуса под влиянием локального анестетика в низких концентрациях и подавление миогенной активности под влиянием высоких их концентраций [89].

Исследования in vivo также подтвердили двухфазное воздействие локальных анестетиков на сосуды. В малых дозах эти препараты вызывали у животных и у человека снижение артериального кровотока на периферии, повышение периферического сосудистого сопротивления при сохранении величины внутрисосудистого давления.

В более высоких дозах локальные анестетики усиливали кровоток в периферических артериях, что свидетельствовало об их расширении. Кокаин является единственным из локальных анестетиков, вызывающих заметное сужение сосудов, благодаря своей способности подавлять поглощение адреналина. Создающееся при этом повышение концентрации норад-реналина, циркулирующего в крови, и вызывает вазоконстрикцию [91].

При сопоставлении действия разных локальных анестетиков на периферические сосуды видимой корреляции между степенью их обезболивающего действия и способностью вызывать расширение сосудов не выявили. Тем не менее существует зависимость между продолжительностью возникающего обезболивания и длительностью сопутствующей вазодилатации. Так, расширение периферических сосудов у собак после внутриартериального введения лидокаина, мепивакаина и прилокаина длится около 5 мин, а более длительно действующие анестетики(бупивакаин, этидокаин, тетракаин) вызывают и более продолжительную вазодилатацию [91, 97].

Двухфазность влияния локальных анестетиков на периферические сосуды, вероятно, связана с изменениями концентрации кальция в гладких мышцах. Между ионами кальция в гладких мышцах и локальными анестетиками существует конкурсный антагонизм[93, 94]. Анестетики способны вытеснять ионы кальция из мест их фиксации в клеточной мембране, вызывая тем самым диффузию этих ионов в цитоплазму гладких мышечных клеток. Подобное повышение концентрации кальция в цитоплазме должно стимулировать взаимодействие контрактильных протеинов, ведущее к повышению мышечного тонуса и вазоконстрикции. Однако по мере роста содержания анестетиков на мембране клеток гладких мышц смещение ионов кальция

приводит к уменьшению их концентрации в цитоплазме и к ослаблению взаимодействия между контрактильными протеинами гладких мышц. Это приводит к релаксации и расширению сосудов.

Сравнительная токсичность локальных анестетиков для сердца и сосудов. В целом отмечается прямая зависимость между анестезирующим