Эндокринные

Усиление катаболизма Вторично повышается: АКТГ, кортизол, гормон роста, вазопрессин, катехоламин, интерлейкин-1 Снижение анаболизма

Вторично снижается: синтез инсулина

Обменные

Углеводы:

Гипергликемия Непереносимость глюкозы Инсулинорезистентность Усиление гликогенолиза Усиление глюконеогенеза Вторично снижается секреция инсулина и его внутреннее действие Вторично нарастает адреналин, глюкагон (усиление гликогенолиза) Вторично нарастает кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, свободные жирные кислоты (усиленный глюконеогенез)

Белки:

повышение катаболизма повышенный синтез белков острой фазы Вторично нарастают: кортизол, адреналин, глюкагон, интерлей- кин-1

Жиры:

усиленное окисление усиленный липолиз Вторично нарастают: кортизол, глюкагон, гормон роста, катехоламины

МЕХАНИЗМЫ СТИМУЛЯЦИИ

Многие клинические наблюдения и результаты экспериментальных исследований указывают на первостепенную важность афферентных нейроген-

ных стимулов в классических стрессовых реакциях. Активация афферентных путей во время операции является первым и важным моментом в возникновении сердечно-сосудистых и гипоталамо-гипофизарных реакций[5, 6]. Уже локальное высвобождение из поврежденных тканей медиаторов(в том числе интерлейкин-1, простагландины, брадикинин, субстанция Р) стимулирует общую воспалительную реактивность[7]. Эти медиаторы непосредственно включаются в стрессовые реакции, так как, циркулируя в крови, они вызывают гормональные сдвиги в отдаленных «пусковых» органах (в том числе и в гипофизе). Эти медиаторы включаются в течение стрессовых реакций также и опосредованно, усиливая ноцицептивную афферентную трансмиссию, вызывая или потенцируя при этом высвобождение гипоталамических гормонов.

Таким образом, природа реакций, приводимых в действие хирургическим вмешательством, сложна. Она включает как гуморальные, так и воспалительные механизмы [8]. Пока еще невозможно выделить одну группу механизмов, которые бы в определенном соотношении были бы применимы к каждому из компонентов взаимосвязанного комплекса реакций [9, 10].

Нейрогенные механизмы

Ноцицептивные сигналы из места операции передаются в центральную нервную систему преимущественно по малым миелинизированным волокнам Аδ и по немиелинизированным волокнам С. Недавние исследования показали, что быстро проводящие волокна могут принимать участие также в гипоталамической активации начальных эндокринных реакций на операцию[11, 12].

Ноцицептивные волокна вступают в спинной мозг в составе задних корешков и разделяются на восходящие и нисходящие ветви, которые проходят

втракте Лиссауэра на протяжении ближайших одного или двух сегментов, где они образуют синапсы с клетками шести анатомически отличающихся друг от друга слоев заднего рога. Кожные ноцицептивные афференты проецируются на I, II и V пластины, в то время как висцеральные и мышечные Ноцицептивные афференты проецируются на пластиныI и V, но не на пластину II [6, 12]. После перекрещивания болевые волокна восходят в переднебоковом квадранте спинного мозга в составе спиноталаического и спинно- ретикулярно-таламического проводящих путей. Спино-таламический путь на уровне таламуса разделяется на медиальную и латеральную части(рис. 4-1, 4-2). Латеральная ветвь заканчивается в вентро-базальном ядре, которое играет важную роль в трансмиссии боли[6], и в заднем комплексе ядер. (Анатомия ядер таламуса описана в гл. 2.) Латеральное и медиальное ответвления

впоследующем проецируются в соматосенсорную зону коры.

Спино-ретикулярно-таламическая система имеет важное значение в автономной, гуморальной и в аффективной реакции на боль[13] (рис. 4-3). Спино-ретикулярные волокна заканчиваются билатерально в продолговатом мозге, главным образом вблизи или в самом ретикулярном гигантоклеточном

часть переднего мозга. Волокна латерального спиноталамического пути образуют синапсы в вентробазальном и в заднем ядрах и дальше проецируются в кору мозга.

Прямая ноцицептивная проекция от спинного мозга к гипоталамусу, к перегородочным и прилежащим к ним ядрам в настоящее время идентифицируется как спиногипоталамический путь[19]. Клетки, обеспечивающие этот проводящий путь, происходят не только из боковой ретикулярной зоны спинного мозга (которая также входит в спиноталамический путь), но также из боковых спинальных ядер и из области, примыкающей к центральному каналу (не входит в состав спиноталамического пути) [20]. Следующим различием между спиногипоталамическим и спиноталамическим проводящими путями является степень биполярности их проекции. Более 40% первого проекцируется далее на той же стороне, в то время как в спиноталамическом пути таких волокон не более10% [21]. Нейроны спиногипоталамического проводящего пути - это потенциально важный путь, с помощью которого сегментарные ноцицептивные стимулы могут дать толчок к развитию гипотала- мо-гипофизарных реакций. Однако количественный вклад этого механизма в гормональную секрецию при стрессе пока не установлен.

Рис. 4-2. Ядра таламуса (продольный вид).

Прямой ввод от спинного мозга получают следующие ядра таламуса: вентробазальный комплекс (вентрозаднебоковое и вентрозаднесрединное ядра), задний комплекс ядер(не показаны), центральное латеральное ядро (часть интраламинарного комплекса), субмедиальное ядра (не показано).

Корреляция между локализацией и тяжестью операции, с одной стороны, и степенью выраженности гормональных стрессовых реакций, с другой, может отражать степень участия невральных проводящих путей в происх- о дящих сдвигах. Ряд исследований дал убедительные доказательства сущест- вования подобной клинической зависимости[22]. Биопсия поверхностных тканей, операции на глазах и на органе слуха вызывают скромные гормональные и метаболические реакции. Операции на грудной клетке, на костях, на глубоких тканях и органах брюшной полости сопровождаются значительно более сильными реакциями.

Медиаторы воспаления

Повреждение тканей приводит к высвобождению медиаторов воспаления, в том числе субстанции Р, цитокинов, эйкосаноидов и брадикинина, которые вызывают и поддерживают стрессовые реакции[23-25]. Невральные стимулы остаются ведущими в механизмах хирургических стрессовых реакций. Однако экспериментальные исследования по тканевым повреждениям на животных с прерванной связью мозг-гипофиз показали, что гипофизарнонадпочечниковые механизмы играют важную роль в качестве экстраневральных факторов развития стресса [7].

формирующие СМП, расположены преимущественно в пластинах Рекседа I и V. Их аксоны восходят в переднебоковом квадранте до гипоталамуса, где они сливаются с СПМ, образуя синапсы преимущественно в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.

Субстанция Р [26] действует как нейротрансмиттер в ноцицептивной афференции на периферии даже в отсутствие спинного мозга. Кроме того, она обладает выраженным иммупомодулирующим действием, в том числе стимулирует высвобождение ингерлейкина-1 из лейкоцитов [27]. Субстанция Р способствует выделению гормона роста и пролактина передней долей -ги пофиза [28], а также моделирует экзо- и эндокринную функцию поджелудочной железы (в том числе ингибирует продукцию инсулина, индуцированную глюкозой). Разнообразие общего действия субстанции Р показывает, как медиатор, появившийся при локальном раздражении, способен усиливать и поддерживать общие стрессовые реакции.

Рис. 4-4. Гипоталамус и гипофиз (иейрогипофиз и аденогипофиз).

Интерлейкин-1 - это протеин, продуцируемый макрофагами и клетками костномозгового происхождения (кроме эритроцитов). Два разных гена определяют появление двух разных форм интерлейкина-1 (ИЛ-1), именуемых а- и β- ИЛ-1. Каждая из них может быть гликозилирована по-разному. Первоначально ИЛ-1 обозначали как фактор активации лимфоцитов, или активатор β- клеток. Некоторые клеточные реакции или клинические симптомы послеоперационного периода, напоминающие действие ИЛ-1, выражаются лихорадкой, медленными волнами сна, анорексией, синтезом острофазных белков, высвобождением аминокислот из скелетных мышц, а также активацией Т- и

В-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. ИЛ-1 это не только медиатор воспаления и иммуностимулятор, но он непосредственно усиливает секрецию АКТГ и β-эндорфина клетками передней доли гипофиза[29]. Это служит еще одним примером того, как под влиянием возникшего на периферии гуморального фактора усиливается (возможно, в результате синергизма)

выраженность постхирургических стрессовых реакций, вызванных в силу ноцицептивной афферентной трансмиссии [23, 25, 30, 31].

Фактор некроза опухоли(ФНО) также является важным медиатором повреждающих реакций. ФНО-а (прежнее название кахектин) и ФНО-бета это близкие пептиды, секретируемые лимфоцитами и моноцитами/макрофагами разных линий. Оба эти ФНО обладают одинаковыми рецепторами. Экспериментальные исследования показали, что ФНО-а вызывает лихорадку, анорексию, усиливает синтез острофазных белков, высвобождает аминокислоты из скелетных мышц, повышает продукцию лактата, способствует гипергликемии, липолизу и снижает сосудистое сопротивление в опытах in vivo [30-33]. ФНО-а в настоящее время рассматривают как ключевой и пусковой фактор при многих проявлениях сепсиса, воспаления и множественной органной недостаточности [25].

Во время операции и после нее значительно повышается содержание в крови продуктов распада тромбоцитов. Было установлено, что увеличение уровня тромбоксана В2 и 5-гидрокситриптамина (серотонин) тесно связано с традиционными индексами хирургических стрессовых реакций. Пик концентрации тромбоксана В2 и серотонина наступает через1-2 ч после разреза кожи. Повышение уровня продуктов дезинтеграции тромбоцитов в крови может наблюдаться также и в предоперационном периоде. Это следует интерпретировать как отражение адреномедуллярной активации, вызванной психологическим стрессом [34].

Далеко не всегда все из упомянутых выше медиаторов обнаруживаются в пораженных тканях. Существуют также и другие медиаторы, например брадикинин и эйкосанид (см. гл. 2). Медиаторы, образовавшиеся в поврежденных тканях, непосредственно участвуют в стрессовых реакциях, так как, циркулируя в крови, они воздействуют на отдаленные пусковые органы[35]. Медиаторы влияют на стрессовые реакции и опосредованно усиливают афферентную ноцицептивную трансмиссию, при этом вызывая и потенцируя гормональную секрецию гипоталамуса [36]. Еще Селье в своих первых работах по стрессовым реакциям(он их назвал «общим адаптационным синдромом») пророчески рассматривал возможности их инициации веществами, образующимися в поврежденной ткани.

СТРЕССОВЫЕ ГОРМОНЫ

Выделяют две главные системы гормональной секреции(оси), участвующие в нейроэндокринных реакциях на хирургический стресс. Это ось ги- поталамус-гипофиз-надпочечники (ГТН) и симпато-адреномедуллярная система (рис. 4-5). Последняя накапливает и высвобождает катехоламины(но-

Глюкокортикоиды типа кортизола непосредственно тормозят синтез и выделение как АКТГ, так и КРГ [43-45]. Одновременно они усиливают синтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников [9].

Недавние исследования подтвердили значительное распространение КРГ в головном и в спинном мозге, а также в надпочечниках [46]. Таким образом, КРГ действует и как нейротрансмиттер, а не только играет ведущую роль в системе ГГН (см. рис. 4-5).

Внутримозговое введение КРГ стимулирует активность симпатической нервной системы и адреномедуллярных формирований, вызывая реакции, которые не отличаются от таковых при стрессе, - повышение артериального давления, учащение пульса, увеличение содержания норадреналина и адреналина в плазме [47]. Повышение артериального давления и учащение пульса, индуцированные КРГ, наблюдаются даже у гипофизэктомированных животных, следовательно, подобные сдвиги не зависят от влияния этого гормона на гипофиз. Таким образом, вызываемые КРГ изменения функции автономной нервной системы следует объяснять воздействием гормона на нервные центры [41].

КРГ, кроме того, обладает истинным анальгетическим и противовоспалительным действием, местом приложения которого являются периферические нервы и лимфоциты. Локальные инъекции КРГ в воспаленную лапку животного снимают гипералгезию именно в силу своего периферического действия [48]. Аналгезия и снижение процессов экссудации плазмы наступают и после обычного парентерального введения КРГ благодаря противовоспалительному действию гормона на нервные окончания [49].

Подчеркивая важность КРГ, не следует забывать, что выделение АКТГ регулируется и многими другими гормонами. Катехоламины, многие пептиды, в том числе вазопрессин, окситоцин, ангиотензин-II, стимулируют высвобождение АКТГ [2, 17, 35, 42, 44]. В частности, вазопрессин стимулирует выделение АКТГ как непосредственно, воздействуя на клетки передней доли гипофиза, так и опосредованно, потенцируя активность КРГ [17, 20, 44, 50].

Подобно тому, как КРГ не один регулирует секрецию АКТГ, так синтез и выделение этого гормона не происходят изолированно. АКТГ и β-эндорфин являются производными одного веществапроопимеланокортина (ПОМК)

[51-54]. Это вещество подвергается серии протеолитических расщеплений и модификаций в кортикотрофах передней доли гипофиза, трансформируясь при этом в АКТГ и в β-липотропин[55]. Последний в свою очередь при расщеплении образует другие вещества, в том числе и β-эндорфин. Эндогенные опиоидные пептиды, как и экзогенные опиоиды, угнетают секрецию гонадотропина и оказывают двухфазное влияние на секрецию других гипофизарных гормонов, например вазопрессина [37], гормона роста и пролактина. Помимо центрального аналгезирующего действия, эндогенные опиоиды, попавшие в общую циркуляцию, оказывают обезболивающее и противовоспалительное действие на периферии в местах повреждения тканей[56, 57]. Это действие согласуется с иммунологическими аспектами стрессовых реакций(обсуждаются ниже). Поскольку секреция опоидных пептидов является одним из ком-

понентов активации системы ГГН, то вполне закономерным представляется ингибирующее влияние на этот процесс экзогенных опиоидов[42, 43, 58]. Поэтому снижение реакции в системе ГГН на фоне введения опиоидов не обязательно означает адекватное обезболивание.

Повышение содержания в крови гормона роста и пролактина было отмечано во время операции и в послеоперационном периоде[9, 59]. Секреция первого регулируется многими гормонами, в том числе АКТГ. вазопрессином, кортизолом, катехоламинами. Медиаторы типа простагландинов(простагландин E2) стимулируют высвобождение гормона роста(ГР), активируя рецепторы гормонов, усиливающих его секрецию. Пролактин и ГР обладают выраженным сходством и одинаково влияют на метаболизм и иммунитет (мобилизация липидов и непереносимость углеводов) [60]. Место специфического связывания пролактина было обнаружено на лимфоцитах и лейкоцитах, синтезирующих ГР [6]. Как правило, опиоиды снижают уровень ГР, повышающийся во время операции. Но в то же время опиоиды, назначенные до развития стрессовых реакций, способствуют кратковременному увеличению уровня этих гормонов в плазме.

Ограниченные и иногда противоречивые сведения опубликованы по поводу нарушения функции тиреоидных гормонов и их динамики во время стресса. Секреция тиреоидстимулирующего гормона гипофиза снижается, содержание в плазме активных форм тиреоидного гормона(трийодтиронин, тироксин) также уменьшается. Одновременно нарастает содержание неактивных форм, например реверсированного Т3 [59]. Нормализация этих сдвигов наступает спустя 1 нед после травмы или операции [24, 52].

Суммируя приведенные выше сведения, следует отметить, что нейроэндокринные реакции сопровождаются высвобождением трофических гормонов гипоталамусом. Они стимулируют выделение гипофизом АКТГ, β- эндорфина, гормона роста и пролактина[9, 10, 62]. Секреция других гормонов, например гонадотропина и тиреоидстимулирующего гормона, при стрессе подавляется. Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза под контролем гипоталамуса. Уровень катаболических гормонов в крови нарастает. Это относится к катехоламинам, кортизолу, глюкагону. В то же время содержание анаболических гормонов, в частности инсулина, снижается [63, 64].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ОПЕРАЦИЮ ИЛИ ТРАВМУ

Более 50 лет назад Guthbertson обнаружил нарушения обмена, вызванные костными и иными повреждениями. Он выделил две фазы этих нарушений: фазу «отлива» и фазу «прилива» (табл. 4-3) [24, 65, 66]. Первая (фаза «отлива») отражает снижение метаболических процессов. Они опускаются ниже уровня, ожидаемого по расходу потребляемой энергии. Фаза «прилива» характеризуется относительно низким потреблением кислорода и ослабле-н ной способностью к продукции тепла. Длительность этой фазы зависит от многих факторов, например от тяжести повреждения и от проводимого лече-

ния, но обычно она длится не более суток. Содержание катехоламинов, кор-

тизола, глюкагона и гормона роста в плазме обычно повышено, а концентра-

ция инсулина снижена по сравнению с соответствующим уровнем глюкозы.

Таблица 4-3. Фаза «прилива» и «отлива» при стрессовых реакциях

Фаза «прилива» сменяется фазой «отлива», в которой преобладают процессы катаболизма. Ускоряются показатели обмена, повышаются температура тела, потребление кислорода, ускоряется пульс, увеличивается выделение азота с мочой, растут и другие показатели усиленного распада белков (например, 3-метилгистидин, цинк, креатинин) [67]. Продолжительность и интенсивность этой фазы преобладания процессов катаболизма варьируют в зависимости от природы поражения и его тяжести.

Обмен глюкозы

После тяжелых травм нарушается нормальная регуляция процессов как поглощения, так и высвобождения глюкозы. В этом участвуют несколько механизмов. Гипергликемия после операции отражает недостаточность процес- сов двойной обратной связи, когда повышенная концентрация глюкозы в крови должна тормозить ее образование в печени и усиливать потребление на периферии [66, 68]. Стимуляция глюконеогенеза в печени отражает ус-и ленное поступление следующих субстратов: аминокислот типа аланина из скелетных мышц [68], глицерола, образующегося при липолизе жировой ткани, и лактата, появляющегося в ишемизированных участках тканей и в оч-а гах воспаления [66-69].

В обычных условиях увеличение уровня глюкозы в крови стимулирует выделение инсулина. Под действием этого гормона усиливаются периферический клиренс глюкозы, ее потребление мышцами и жировой тканью. Непо-