Рис. 8-4. Распространение эндогенных опиоидных пептидов в ЦНС. Приведены только те структуры, которые участвуют в модуляции и в трансмиссии боли.

а – наиболее широко распространенные проэнкефалиновые производные. Они присутствуют в клетках и в окончаниях миндалевидного тела, в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе среднего мозга, ростровснтрикулярном отделе продолговатого мозга, в заднем роге спинного мозга и в пластине X;

б – β-эндорфин в ЦНС продуцируется преимущественно клетками дугообразного ядра гипоталамуса. Значительные его количества имеются в периакведуктальном сером веществе и гораздо меньшие в продолговатом и в спинном мозге; в - пептиды, связанные с динорфином, встречаются в тех же структурах, что

и энкефалин, но в значительно меньших количествах, чем динорфин, в гипоталамусе и в ростровентральном отделе продолговатого мозга. (Из Fields, с разрешения.)

Опиоидные рецепторы

Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам[7]. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками. Рецепторы выполняют две функции: осуществляют химическую регуляцию и биологическое действие. Эти функции обеспечиваются разными участками рецепторного комплекса. Распознавание этих участков подразумевает высокую специфичность. Так, обезболивающее действие оказывают толькоL-изомеры [6]. Опиоиды фиксируются на этих «распознающих» участках с разной степенью прочности, которую обозначают как связывающий аффинитет(табл. 8-3) [8]. Использование биологических систем оценки позволит охарактеризовать степень выраженности этого аффинитета, который четко коррелирует с анальгетическим действием опиоида [9].

Таблица 8-3. Аффинитет связывания рецепторов опиоидами(в порядке убывания аффинитета)

1Аффинитет связывания измеряют по равновесию константы ингибиции (КL) для [3Н] суфентанила (НМ). Чем ниже К,, тем выше аффинитет для μ- рецепторов.

2Специфичность связывания характеризуется процентом назначенного опиоида, связавшегося с рецептором (специфическое связывание) в противоположность неспецифическому связыванию с жировой тканью.

Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующемуос лаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен характерен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устойчивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная -ус тойчивость и к остальным опиоидам.

Различают несколько типов опиоидных рецепторов(табл. 8-4). Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия[1015].

Большинство опиоидов естественного происхождения, полусинтетические и синтетические опиоиды связываются «спреимущественно морфинными» рецепторами μ-рецепторы). Прототипом эндогенного связывания служит β-эндорфин, а экзогенного морфин. С помощью метода гистоавторадиографии было показано, что μ-рецепторы локализуются именно в тех участках мозга, которые непосредственно участвуют в аналгезии, вызываемой опиоидами, в периакведуктальном сером веществе, в большом ядре шва и в среднем таламусе [16-18]. Другие опиоидные рецепторы, опосредующие аналгезию (дельта- и капа-рецепторы), локализуются соматотропно в спинном мозге (хотя там также обнаруживаются и μ-рецепторы). Таким образом, активация μ-рецепторов обеспечивает аналгезию главным образом на -суп распинальном уровне.

Различают два подтипа μ-рецепторов. Активация мю1-рецепторов соот-

ветствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же мю-рецеп-

2

торов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только 1-мю рецепторы, не влияя одновременно на мю2-рецепторы. Подобным же образом налоксон является антагонистом как мю1-, так и мю2-рецепторов. Однако его производные (налоксононазин и налоксозон) являются избирательными антагонистами мю1-рецепторов [22, 23]. Рецепторная специфичность в отноше- нии производных налоксона позволяет надеяться, что будут синтезированы столь же специфичные агонисты мю1-рецепторов.

Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией дельта- и капа-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на дельта-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. [2325] показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, оздействующих на дельтарецепторы, оказалось в пять раз эффективнее по сравнению с морфином [26].

В настоящее время μ-агонисты применяют при спинальной(эпидуральной и субарахноидальной) аналгезии (см. гл. 11). Если дельта-рецепторы опосредуют опиоидную анестезию на уровне спинного мозга, что дельтаселективные агонисты будут скорее всего препаратами выбора при спинальной анестезии. Этот метод обезболивания, опосредованный активацией дель- та-рецепторов, не сопровождается подавлением дыхания(проявление активации мю2-цепторов). К сожалению, энкефалины после их введения быстро разрушаются пептидазой. При подавлении активности этого фермента обезболивающее действие энкефалинов усиливается [27, 28]. Синтезированы стабильные, не поддающиеся разрушению аналоги энкефалина[29]. Однако клиническое использование дельта-селективных агонистов для проведения спинальной анестезии требует дальнейших исследований.

Активация капа-рецепторов вызывает не только спинальную аналгезию, но и седативный эффект. Как и при активации дельта-рецепторов, это действие не сопровождается угнетением дыхания. Динорфин служит прототипом эндогенного агониста, а кетоциклазоцин – экзогенного агониста. Морфин также действует на капа-рецепторы как агонист. Однако аффинитет морфина к μ-рецепторам 200в раз сильнее, чем в отношении капарецепторов. Таким образом, обезболивающие свойства опиоидов связаны с их агонист-антагонистическим влиянием на капа-рецепторы.

Описание эпсилон-рецепторов было дано при экспериментальных исследованиях на семявыносящем протоке крыс. Эти рецепторы еще недостаточно изучены. Их эндогенным агонистом предположительно является- β