|
Препараты, раствори- |
Гидрофильные препараты |
|
мые в липидах (напри- |
(например, морфин) |
|
мер, фентанил) |
|
Наступление анал- |
Быстрое |
Медленное |
гезии |
|
|
Продолжительность |
Короткая |
Продолжительная |
аналгезии |
|
|
Угнетение дыхания |
Раннее (проникновение в |
Позднее (распространение |
|
кровь |
кверху) |
Как можно предвидеть действие липофильных опиоидов? Обзор некоторых клинических проявлений, связанных с использованием липофильных и гидрофильных опиоидов, приведен в табл. 11-2 и на рис. 11-4 и 11-5.
Наступление аналгезии
Линофильные опиоиды быстро поступают в область заднего рога, проникая через арахноидальные грануляции и с кровью по спинномозговым артериям (см. рис. 11-2) [9, 16, 19]. Гидрофильные опиоиды также в достаточном количестве проникают через твердую мозговую оболочку, но этот процесс происходит медленнее, и аналгезия развивается позднее [9, 19].
Рис. 11-3. Концентрация мсперидина в ЦСЖ и центральной венозной крови (средняя величина ± стандартная ошибка) после эпидурального введения 100 мг препарата (п = 8). (Минимально эффективная анальгетическая концентрация в крови и ее колебания определяли отдельно после внутривенного введения 100 мг меперидина.)
Степень аналгезии зависела от концентрации опиоида в ЦСЖ и была тем полнее, чем выше было соотношение концентраций ЦСЖ/кровь. Быст-
рый рост содержания меперидина в ЦСЖ через5 мин после эпидуральной инъекции также совпадал с наступлением аналгезии. У большинства пациентов колебания концентрации препарата в крови при этом ассоциировались с соответствующими колебаниями после внутривенного введения(0,2-0,7 мкг/мл) и наступали через 20 мин. Однако ни у одного из этих пациентов концентрация меперидина в крови не достигала анальгетического уровня, хотя обезболивание и было полным. Таким образом, основной обезболивающий эффект после эпидурального введения липофильного анальгетика связан с его воздействием на спинной мозг, хотя сосудистая абсорбция может быть значительной. (По Glynn и др. [16].)
Продолжительность аналгезии
Вымывание опиоида из заднего рога происходит главным образом благодаря оттоку крови по венам в непосредственной близости к арахноидальным грануляциям. Высоколипофильные препараты быстро абсорбируются кровеносными сосудами из мест их связывания с рецепторами, что значительно сокращает сроки аналгезии[4, 9, 16, 19]. Гидрофильные опиоиды, распределяющиеся преимущественно в водной среде ЦСЖ, медленно диффундируют через кровеносные сосуды. Более того, в ЦСЖ создается депо гидрофильного опиоида, которое удерживает связывание опиоидных рецепторов длительное время. Поэтому и аналгезия в таких случаях бывает более продолжительной [9, 15, 18, 19].
Рис. 11-4. Фармакокинетическая модель при эпидуральном введении гидрофильного опиоида (морфина).
D° - нейтральная форма препарата, способная диффундировать через мембраны; D+ - ионизированная гидрофильная форма препарата. После эпидуральной инъекции высокоионизированного гидрофильного опиоида в эпидуральном пространстве остается лишь небольшое количество растворимой в липидах нейтральной фракции препарата. Диффузия через арахноидальные грануляции или в спинномозговые артерии будет происходить медленно(замедленное наступление аналгезии). В ЦСЖ опиоид присутствует преимущественно в ионизированной форме. Это создает низкий градиент концентрации, способствующий диффузии к рецепторам в спинном мозге и выходу опиоида в кровеносные сосуды(большая продолжительность аналгезии). Высокое содержание ионизированного гидрофильного опиоида в ЦСЖ способствует его перемещению в ростральном направлении вместе с током ликвора (распространение аналгезии кверху с захватом все новых дерматомов). Если значительные количества опиоида достигают ростровентрального отдела продолговатого мозга, то могут развиваться тошнота, рвота и отсроченные нарушения дыхания. (Модифицировано по Cousinis и др.)
Рис. 11-5. Фармакокинетическая модель при эпидуральной инъекции липофильного опиоида (меперидин или фентанил).
D° - нейтральная форма препарата, способная диффундировать через мембраны; D+ -ионизированная гидрофильная форма препарата. После эпидуральной инъекции большая часть ионизированного липофильного опиоида и небольшое количество нейтральной его фракции быстро диффундируют через арахноидальные грануляции в ЦСЖ и артерии задних корешков, сразу же поступая к клеткам заднего рога, а также в эпидуральные вены (быстрое раз-
витие аналгезии). Оживленный кровоток в спинномозговых артериях и мед- ленный-в эпидуральных венах способствуют высокому градиенту концентрации (быстрое наступление аналгезии). Значительная сосудистая абсорбция препарата и отток по эпидуральным венам быстро снижают градиент концентрации препарата (короткая продолжительность аналгезии, возможность раннего подавления дыхания). Столь же быстро происходит высвобождение опиоида из рецепторных связей(короткий срок аналгезии, возможность раннего подавления дыхания). Липофильность опиоида обусловливает значительное его связывание жировой тканью и другими нерецепторными (неспецифическими) формациями. Все указанные факторы сводят к миниму-
му поступление D^ в ростральные отделы мозга (нет предпосылок для отсроченного развития нарушений дыхания). (Модифицировано по Cousinis и др.)
Ростральная миграция в ЦСЖ
Гидрофильные опиоиды, скапливающиеся в ЦСЖ, обычно мигрируют с ее током в ростральном направлении(рис. 11-6). По мере миграции и увеличения содержания опиоида в рострально расположенных отделах аналгезия распространяется на все более высокие дерматомы[20-26]. Когда в стволовой части мозга создается достаточно высокая концентрация опиоида, развиваются нарушения дыхания, появляется тошнота. Все это отражает воздействие препарата на центры продолговатого мозга.
Липофильные опиоиды не распространяются с током ЦСЖ скольконибудь значительно, так как абсорбируются липидами вблизи места их инъекции. Поэтому и побочные реакции на эти препараты не связаны с ростральным распространением препарата. Побочные эффекты от них могут иметь место в связи с избыточным и быстрым введением опиоида в эпидуральное пространство, но они связаны с выраженным общим воздействием препарата.