Интермиттирующие внутривенные инъекции морфина приемлемы для кратковременного обезболивания [43]. Однако их использование сопряжено с быстрым подъемом уровня опиоида в крови и возможно также с быстрой седацией и угнетением дыхания. Препарат следует вводить медленно при тщательном мониторинге за пациентом. Очень быстрый подъем, а затем падение концентрации опиоида в крови приводят к краткосрочной аналгезии и к необходимости повторных инъекций каждые 2-3 ч.
Инфузии опиоидов лучше проводить капельным способом медленно на протяжении не менее 20 мин при постоянном контроле. Дозы морфина, рекомендованные при интермиттирующем введении, составляют 0,05-0,1 мг/кг каждые 2 ч.
Метадон – это синтетический опиоид, который по своему обезболивающему действию не отличается от морфина, но медленнее выделяется из организма и поэтому обеспечивает более продолжительную аналгезию. Время его полувыведения из организма детей от1 года до 18 лет составляет примерно 19 ч. Продолжительность аналгезии, однако, оказывается гораздо короче времени полувыведения (см. гл. 8).
Стратегия использования метадона у детей старше 1 года такая же, как и у взрослых [47]. Начальная нагрузочная доза обычно фиксированная(0,2 мг/кг) и может вводиться во время операции. Последующие дозы бывают не-
обходимы, когда ребенок пробуждается и способен оценить интенсивность болей. В подобных ситуациях опиоиды назначают в нарастающих дозах, начиная с 0,05 мг/кг каждые 10 мин, пока боли не утихнут. Пробудившемуся ребенку, не получившему ранее анестетика, препарат вводят в начальной дозе 0,1 мг/кг медленно в течение не менее20 мин. Введение повторяют каждые 2-3 ч, но не превышая общей дозы 0,2 мг/кг.
Устойчивую концентрацию метадона в крови поддерживают введением возрастающих его доз (медленно каждые 4 ч, контролируя силу боли). Поддерживающие дозы следует назначать в соответствии с показателями боли по скользящей шкале: 0,07-0,08 мг/кг при самых сильных болях; 0,05-0,06 мг/кг при сильных и 0,03 мг/кг при слабых болях и если боли нет. Каждый раз при введении поддерживающих доз необходимо оценивать уровень сознания ребенка, величину зрачков и состояние дыхания. Если ребенок выглядит сонливым, поддерживающие дозы отменяют. Метадон относится к опиоидам длительного действия, при повторных назначениях он может аккумулироваться и оказывать продолжительное побочное действие.
Продолжительное внутривенное введение опиоидов
Многие опиоиды, характеризующиеся выраженным и быстрым клиренсом, можно с успехом применять для продолжительной внутривенной инфузии. Однако у детей для обезболивания после операции обычно используют морфин или меперидин. Их эффективность и безопасность при выраженных и тяжелых болях в послеоперационном периоде у новорожденных, детей и подростков были подтверждены многочисленными исследованиями [48-53].
Эффективность продолжительных внутривенных инфузии опиоида определяется тем, как достигается и поддерживается оптимальный уровень его содержания в крови. При этом не должна быть превышена пороговая концентрация опиоида, вызывающая угнетение дыхания. Следует помнить, что послеоперационная боль подвержена динамическим изменениям. На общую тенденцию к снижению интенсивности болевых ощущений накладываются обострения. Изменяется также и пороговая концентрация препарата, вызывающая угнетение дыхания. Между тем постоянные инфузии с фиксированной скоростью очень трудно своевременно скорректировать в соответствии с аналгезической потребностью, что ведет к угнетению дыхания. Более того, терапевтический индекс в отношении опиоидов снижается по мере уменьшения возраста ребенка, что обусловлено особенностями фармакодинамики и фармакокинетики. (Терапевтический индекс по традиции, принятой в фарма-
кологической литературе, определяется как соотношение ЭД/ЛД ) При
50 50
этом ЭДзо обозначает дозу препарата, вызывающую желаемый эффект у 50% тестируемых, а ЛД50 – это доза, приводящая к гибели 50% леченой популяции. Иными словами, терапевтический индекс определяется как концентрация препарата в крови, оказывающая желаемое действие, в сопоставлении с концентрацией этого препарата, вызывающей побочные реакции («терапевтическое окно»). Поэтому мониторинг пациента, постоянная корректировка скорости инфузии являются обязательными условиями проведения продолжительной внутривенной инфузии опиоида. Благодаря этому удается уловить ранние признаки угнетения ЦНС [54].
Особенно редуцируется терапевтический индекс у пациентов с нарушениями контроля дыхания (недоношенные и доношенные дети в возрасте до 3 мес), при снижении резервов газообмена(тяжелая форма кистозного фиброза, бронхолегочная дисплазия), при рестриктивных поражениях легких (нервно-мышечная патология, торакотомия, операции на верхних отделах брюшной полости) или при клинических состояниях, предрасполагающих к коллапсу бронхов (трахеомаляция, операции по поводуpacщепления неба, формирования гортанного лоскута, удаление большой кистозной гигромы, гемангиомы или при реконструкции верхней челюсти). Продолжительные внутривенные инфузии опиоидов детям из групп высокого риска допустимо проводить в отделениях больниц, где созданы все условия для тщательного мониторинга и имеется оборудование для немедленной респираторной -по мощи и для интубации трахеи.
Метаболизм опиоидов осуществляется преимущественно в печени. Все ферментные системы печени у недоношенных детей и у доношенных детей первых 23 мес жизни характеризуются сниженной активностью. Это объясняет замедленный клиренс опиоидов в раннем постнатальном периоде[5557]. Незрелость ферментных систем печени и, возможно, повышенная чувствительность ЦНС к опиоидам предрасполагают к угнетению дыхания у младенцев [58].
Особенностью фармакокинетики морфина у детей в возрасте до2 лет является замедление времени его клиренса и полувыведения. Эти показатели
становятся такими же, как у взрослых, лишь к возрасту 2-3 мес. Среднее время полувыведения морфина у доношенных новорожденных первых4 дней значительно больше, чем у доношенных детей в возрасте29-65 дней (соответственно 6,8 и 3,9 ч). Клиренс морфина у новорожденных значительно ниже, чем у детей более старшего возра(стаоответственно 6,2 и 23,8
мл/кг/мин) [55, 59].
Подобное же удлинение клиренса и сроков полувыведения у новорожденных характерно и для фентанила(время полувыведения от 1 до 16 ч, в среднем 5,3 ч), а у недоношенных еще дольше (время полувыведения 6-32 ч, в среднем 17,7 ч) [60, 61]. Причинами подобного явления считаются незрелость печеночных ферментов и нарушение кровотока в печени.
Hertzka и сотр. [62] показали, что дети старше 3 мес более толерантны к вызываемому фентанилом угнетению дыхательных движений, чем взрослые. Сведений о влиянии фентанила на вентиляцию у детей в возрасте до3 мес нет. Не имеется также данных о фармакокинетике фентанила после его инфузии новорожденным и детям, хотя этот препарат обычно назначают для устранения послеоперационных болей в отделениях новорожденных и в детских отделениях интенсивной терапии.
Продолжительные внутривенные инфузии морфина. Приведенные выше сведения об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики опиоидов у детей позволяют проводить продолжительные инфузии морфина с соответствующей коррекцией после наступления аналгезии у детей старше 3 мес, находящихся на спонтанном дыхании. Скорость инфузии варьирует от 10 до 50 мкг/кг/ч. Если во время операции опиоиды не вводились или вводная доза не устранила сильные боли, морфин вводят внутривенно в нарастающих дозах по 0.1 мг/кг медленно каждые 15-20 мин вплоть до наступления адекватной аналгезии. (Пик периода дыхательной депрессии обычно наступает через 7-10 мин после внутривенного введения морфина.) Много-
численные исследования, выполненные с помощью данной методики на большом клиническом материале, продемонстрировали эффективность внутривенных инфузий морфина при устранении послеоперационных болей у детей в возрасте старше 3 мес [47, 4, 51]. Дети в возрасте до 3 мес, находящиеся на спонтанном дыхании, могут получать внутривенные инфузии морфина в дозе 10-15 мкг/кг/ч. При использовании нагрузочных доз они должны быть снижены – 0,05 мг/кг морфина каждые 15-20 мин внутривенно. Более высокие дозы могут быть назначены детям старшего возраста после больших операций при условии искусственной вентиляции [52].
Указанные дозы морфина и скорость его внутривенного введения следует рассматривать только как ориентировочные. Изменчивый характер болей после операции делает необходимым индивидуальный подход и«титрование» скорости инфузий опиоида в зависимости от возраста, добиваясь у каждого ребенка адекватной аналгезии без признаков угнетения дыхания и ЦНС. Инфузий с фиксированной скоростью вообще недопустимы. Необходим тщательный мониторинг за пациентом.
Вобщем при назначении опиоидов для обезболивания после операций
уноворожденных со спонтанным дыханием(в возрасте до 1 мес) требуются особая клиническая настороженность и внимательный мониторинг. Необходимо всегда помнить о высокой чувствительности новорожденных к гиповентиляции и назначать опиоиды только в сниженных дозировках[52]. Доношенные дети в возрасте до 3 мес должны находиться на мониторинге в течение 24 ч после введения последней дозы опиоидов. Недоношенные дети, получившие опиоиды, нуждаются в еще более внимательном наблюдении, так как они подвержены особому риску апноэ под действием общих анестетиков или седативных средств[63-65]. Эти дети должны находиться в таких госпитальных отделениях, где могут быть немедленно проведены все реанимационные мероприятия, а медицинский персонал имеет опыт ведения больных на искусственной вентиляции.
Аналгезия, контролируемая пациентом (АКП)
Внутривенная АКП является новым методом, при котором инфузионный насос, программируемый микропроцессором, вводит заранее отмеренные безопасные дозы опиоида внутривенно через заданные промежутки времени, и только по требованию больного (см. гл. 10). АКП представляет собой «гибкий» метод, позволяющий пациенту самому регулировать концентрацию опиоида в плазме, обеспечивая аналгезию без угнетения дыхания. При АКП не нужно часто корректировать скорости введения опиоидов, что обязательно в случаях постоянной инфузий. При АКП данную задачу выполняет сам пациент с помощью инфузора. В гл. 10 обсуждались факторы, определяющие и модифицирующие индивидуальную потребность пациента в анальгетиках (а также пользование прибором самим больным).
Рис. 22-2. Внутривенная контролируемая пациентом аналгезия позволяет ребенку самому после операции регулировать аналгезию, добиваясь ее оптимального уровня.