До настоящего времени остаются неясными механизмы, ускоряющие действие растворов анестетиков, насыщенных углекислотой. Несомненно, что такие растворы усиливают сенсорную и моторную блокаду при введении в эпидуральное пространство. Главное их преимущество может проявиться
при блокаде плечевого сплетения и выразиться в более плавном угнетении проводимости лучевого, срединного и локтевого нервов.
Ощелачивание растворов локального анестетика применяется также для ускорения проводниковой блокады [44]. Добавление бикарбоната натрия повышает рН растворов анестетика и увеличивает содержание незаряженной основной формы препарата. При этом повышается скорость диффузии препарата через оболочки нервов и нервные мембраны, сокращаются сроки наступления анестезии. Клинические исследования подтвердили, что добавление бикарбоната натрия к растворам бупивакаина и лидокаина значительно сокращает латентный период до наступления блокады плечевого сплетения и эпидуральной блокады. Одновременно с повышением рН раствора бупивакаина увеличивается и продолжительность вызываемой им анестезии [44].
Добавки
Предпринимались попытки удлинить сроки обезболивания путем -до бавления к растворам локального анестетика некоторых веществ, например декстрана [45]. Влияние декстрана на длительность региональной анестезии оценивается по-разному. Данные одного из контролируемых клинических исследований зафиксировали пролонгирование анестезии у отдельных - па циентов, но в среднем сроки межреберной невральной блокады остались одинаковыми у групп больных, получавших один бупивакаин или его смесь с декстраном [46].
Различие результатов отдельных исследований могли объясняться разными величинами. рН используемых растворов декстрана. Так, при введении растворов с рН 8,0 значительно удлинялись сроки блокады копчикового нерва у крыс. Однако продолжительность действия бупивакаина не возрастала при использовании растворов декстрана, рН которых составлял 4,5-5,5. Эти результаты подтверждают, что ощелачивание растворов анестетиков в большей степени удлиняет проводниковую блокаду, чем сам декстран [47].
Смеси
В последние годы стало весьма популярным использование смесей локальных анестетиков для обеспечения региональной анестезии. Основой подобной практики служило стремление компенсировать короткую продолжительность действия анестетиков типа хлоропрокаина и медленное- н ступление эффекта при введении бупивакаина или тетракаина. Смеси хлоропрокаина и бупивакаина теоретически должны обладать существенными клиническими преимуществами, учитывая быстрое наступление действия и
низкую токсичность хлоропрокаина и большую продолжительность действия бупивакаина.
Первые работы, казалось бы, подтверждали, что смесь хлоропрокаина и бупивакаина сокращают время наступления и увеличивали общую продолжительность блокады плечевого сплетения [48]. Однако последующие исследования показали, что общая продолжительность анестезии при введении смеси была короче, чем при назначении одного бупивакаина[49]. Исследования на изолированном нерве обнаружили, что метаболиты хлоропрокаина подавляют связывание бупивакаина мембранными рецепторами [50].
В настоящее время не отмечают каких-либо клинических преимуществ от введения смеси локальных анестетиков. Этидокаин и бупивакаин обеспечивают вполне приемлемые сроки наступления и продолжительность анестезии. Кроме того, разработка методов катетеризации сделала возможным повторные введения быстродействующих препаратов типа хлоропрокаина или лидокаина, поддерживающих обезболивание в течение необходимого времени.
Беременность
Общеизвестно, что эпидуральная и спинальная анестезия у беременных женщин наступает быстрее, чем у небеременных [51]. Это связано с механическими факторами, обусловленными беременностью. Вследствие расширения эпидуральных вен у беременных уменьшается объем эпидурального и субарахноидального пространств, способствуя тем самым продольному распространению растворов локальных анестетиков.
Последние исследования подтвердили, что физиологические сдвиги, вызванные беременностью, также играют роль в заметном повышении чувствительности к локальным анестетикам. Например, пространственное распространение анестезии остается одинаковым вI триместре беременности и в самом ее конце. Поэтому одни лишь механические факторы не объясняют повышенное распространение анестезии у рожениц. При проведении исследований на изолированном нерве от беременных крольчих были установлены более быстрое развитие проводникового блока блуждающего нерва и более высокая его чувствительность к растворам локальных анестетиков[52]. Эти результаты позволяют предполагать, что гормональные изменения, связанные с беременностью, способны влиять на реактивность нервной мембраны при действии локальных анестетиков. Таким образом, на всем протяжении беременности дозировку любых препаратов для местной анестезии необходимо снижать.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Активность локальных анестетиков и их токсичность определяются такими факторами, как абсорбция из места инъекции, распределение, метаболизм и выделение. Достаточно специфические и точные методы анализа(га-
зовая хроматография) позволили измерить концентрацию анестетиков в крови и в моче. Благодаря этому накоплена существенная информация о фармакокинетике локальных анестетиков.
Абсорбция
Темпы рассасывания локального анестетика зависят от места его инъекции, от использования сосудосуживающих средств и от фармакологических свойств самого препарата[29, 53, 54]. При сопоставлении пиков концентрации лидокаина в крови при разных путях его введения оказалось, что максимальный его уровень наблюдается после межреберной невральной бло-
кады. Затем в порядке убывания следовали введение препарата -в кау дальный канал, в парацервикальную область, в эпидуральное пространство в область плечевого сплетения, бедренно-седалищную область, в подкожные ткани и в субарахноидальное пространство[29, 53 55] (рис 9-6) Высокий уровень лидокаина в крови при межреберной блокаде можно объяснить проведением многочисленных инъекций, необходимых для блокады межреберных нервов. Раствор локального анестетика в этих случаях вводится в богато васкуляризированные ткани, что вызывает его быструю и полную абсорбцию.
Взаимосвязь между местом введения анестетика и скоростью его рассасывания имеет непосредственное клиническое значение, так как одинаковая доза препарата может оказаться токсичной при одном пути введения и нетоксичной – при другом. Например, введение 400 мг лидокаина без адреналина для блокады межреберных нервов может повысить содержание препарата в крови до 7 мкг/мл. У некоторых пациентов при такой концентрации развиваются токсические изменения ЦНС. Такая же доза лидокаина, примененная для блокады плечевого сплетения, создает в крови концентратцию не выше 3,5 мкг/мл, очень редко вызывающую побочные реакции.
Рис. 9-6. Пик концентрации лидокаина в венозной крови после инъекции 100 мг препарата в разные анатомические зоны.
Абсорбция локального анестетика и соответственно уровень его концентрации в крови определяются общей дозой препарата вне зависимости от путей его введения. В отношении большинства препаратов существует прямая зависимость между дозой введенного анестетика и величиной пика его концентрации в крови. Например, уровень лидокаина в крови возрастает с 1,5 до 4 мкг/мл при увеличении его дозы, введенной в поясничную область эпидурально, с 200 до 600 мг [41]. Уровень мепивакаина или лидокаина в крови возрастает на 0,5-2 мкг/мл вне зависимости от места введения при повышении дозы препарата на 100 мг.
Пик концентрации локального анестетика в крови при проведении региональной анестезии зависит от общей дозы введенного препарата, но не от объема инъецированного раствора или от его концентрации. Не отмечено существенной разницы между уровнями лидокаина, прилокаина и этидокаина в крови после их межреберного или эпидурального введения в одинаковых дозах, но в разных объемах и концентрациях [53, 55, 56].
Многие растворы локальных анестетиков, предлагаемые в продаже, содержат вазоконстрикторы (обычно адреналин) в концентрации 5-20 мкг/мл. Их добавление увеличивает продолжительность действия локального анестетика. Кроме того, снижая скорость абсорбции препаратов из места их введения, адреналин тем самым уменьшает их возможное токсическое действие (рис. 9-7). Адреналин в дозе 5 мкг/мл (1:200000) значительно уменьшает уровень лидокаина и мепивакаина в крови вне зависимости от путей их введения [54, 56]. В то же время содержание бупивакаина, прилокаина и этидокаина в плазме крови после их эпидурального введения вместе с вазоконстриктором почти не изменяется.
Оптимальная доза адреналина при его эпидуральном введении в поясничную область равна 5 мкг/мл (1 :200 000). При концентрации адреналина 1:80 000 дальнейшего падения пика концентрации лидокаина в крови не происходит [29]. Другие вазоконстрикторы (фенилэфрин, норадреналин) также использовались в сочетании с локальными анестетиками. Ни тот, ни другой препараты в концентрации 1:200 000 не оказывали столь выраженного действия, снижая абсорбцию лидокаина и мепивакаина, как это происходило под влиянием адреналина в концентрации 1 :200 000 [57, 58].