Неспецифический язвенный колит

Указатель описаний ЛС

Неспецифический язвенный колит (НЯК) — хро% ническое рецидивирующее заболевание, при кото% ром воспаление имеет диффузный характер и ло% кализуется поверхностно, только в пределах сли% зистой оболочки толстой кишки.

Эпидемиология

НЯК регистрируется по всему миру, однако наиболее высокая заболеваемость отмечается в Северной Аме рике, Северной Европе и Австралии. Ежегодно регис трируется от 3 до 15 случаев на 100 тыс. населения в год, распространенность составляет 50—80 на 100 тыс. населения. По данным длительных эпидемиоло гических исследований, заболеваемость остается ста бильной (в отличие от болезни Крона, заболеваемость которой за тот же период выросла в 6 раз). Реже яз венный колит встречается в странах Азии, Южной Америки и Японии.

Мужчины и женщины страдают НЯК одинаково часто, максимальная заболеваемость отмечается среди лиц в возрасте 20—40 и 60—70 лет.

Приблизительно в 10% случаев всех тотальных колитов воспаление захваты вает дистальный отдел подвздошной кишки.

Клинические признаки и симптомы

Характерны следующие симптомы:

2диарея с примесью крови и слизи;

2боли в животе;

2тенезмы;

2субфебрильная температура тела.

Разработаны различные индексы кли нической активности для оценки тяжес ти состояния больного, выбора адекват ной терапии и оценки прогноза (индекс Truelove, индекс Rachmilewitz). Наибо лее удобен в использовании индекс Truelove (табл. 34.2).

По характеру ремиссии и обострения различают:

2хроническое рецидивирующее тече ние (85%);

2хроническое непрерывное течение (10%);

2острое молниеносное течение (5%).

При хроническом рецидивирующем те чении терапевтические мероприятия при водят к длительной ремиссии. Частота ре цидивирования при этом зависит не от ло кализации и протяженности воспаления, а от характера поддерживающей терапии. Примерно в 10—15% случаев рецидив воз никает на фоне бактериальной или вирус ной инфекции, а также приема антибакте риальных препаратов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

У больных с хроническим непрерыв ным течением, несмотря на активную медикаментозную терапию, не удается достигнуть клинической, лабораторной и эндоскопической ремиссии.

Острая фульминантная (молниенос ная) форма представлена токсическим мегаколоном (у 1—6% пациентов), ха рактеризующимся кровавой диареей, лихорадкой с клинической картиной сепсиса, анемией, обезвоживанием, ги попротеинемией, гипокалиемией и бо лезненностью при пальпации живота с высоким риском перфорации толстой кишки. Предполагается, что дилатация связана с повышением концентрации ок сида азота, ингибитора сократительной активности гладкой мускулатуры.

Среди кишечных осложнений разли чают следующие:

2тяжелое кровотечение (3%), которое чаще наблюдается при левосторон нем колите;

2стенозы (достаточно редкое ослож нение, наблюдается в 6—12% случа ев);

2перфорация.

Внекишечные симптомы выявляются у 20% больных.

2Кожа: узловатая эритема и гангре% нозная пиодермия, обусловленные циркулирующими иммунными ком плексами, бактериальными антиге нами и криопротеинами.

2Ротоглотка: приблизительно у 10% пациентов с активным колитом обна руживаются афты на слизистой обо лочке рта, исчезающие по мере сни жения активности основного заболе вания.

2Глаза: 5—8% пациентов страдают от воспалительных заболеваний глаз (эписклерит, увеит, конъюнктивит,

кератит, ретробульбарный неврит, хориоидит). Часто они сочетаются с другими внекишечными симптома ми (узловатая эритема, артрит).

2Воспалительные заболевания суста вов: артриты (2—25%), сакроилеит (4—14%), анкилозирующий спонди% лит (2—8%) могут сочетаться с коли том или возникать до появления ос новной симптоматики.

2Костная система: остеопороз, остео% маляция, ишемический и асептичес кий некроз относятся к осложнени ям терапии КС.

2Васкулиты, гломерулонефриты и миозиты — редкие внекишечные симптомы.

2Бронхопульмональные симптомы: нарушения функции дыхательной системы в клинических исследова

ниях были диагностированы при близительно в 35% случаев НЯК. Причина неизвестна.

2Поджелудочная железа: в настоя щее время остается предметом для дискуссии отношение острого пан креатита, антител к экзокринной ткани поджелудочной железы к ис тинным внекишечным симптомам НЯК.

2Печень и желчные протоки: в ост рую фазу НЯК незначительное по вышение сывороточных трансами наз наблюдается достаточно часто, однако на фоне снижения активнос ти основного заболевания показате ли приходят к норме. При сохране нии повышения следует помнить о возможности развития первичного склерозирующего холангита.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ставят на основании жалоб и данных анамнеза, а также результатов

эндоскопического обследования с мор% фологическим исследованием биопта% тов. На начальной стадии наблюдаются отек и контактная гиперчувствитель ность слизистой оболочки. Эта контакт ная гиперчувствительность приводит к тому, что малейшее механическое раз дражение ведет к кровотечению (кон тактная кровоточивость). Степень крово точивости колеблется от петехиальных до профузных кровотечений.

Позднее появляются единичные эро зии и язвы, сливающиеся между собой. Оставшиеся интактными участки слизи стой оболочки между язвами выглядят как псевдополипы. В зависимости от сте пени активности и продолжительности воспалительного процесса язвенные по вреждения могут захватывать также

глубокие слои кишечной стенки с вовле чением мышечной пластинки слизистой оболочки и нервных волокон.

После купирования активной фазы выявляются грубый и подчеркнутый ре льеф складок, гладкая и бледная слизис тая оболочка с множественными псевдо полипами.

Воспалительная инфильтрация затра гивает преимущественно слизистую обо лочку, реже подслизистую основу и про текает с формированием криптальных абсцессов и поверхностных язв и исчез новением бокаловидных клеток. Актив ный язвенный колит характеризуется отеком слизистой оболочки с гиперемией

икровотечениями в ее строму. Строение крипт нарушено.

Лабораторные методы (определение СОЭ, числа лейкоцитов, тромбоцитов, выявление гипохромной анемии, гипо протеинемии и гипокалиемии) позволя ют уточнить тяжесть состояния и эф фективность проводимой терапии.

Вслучае токсического мегаколона при

рентгенологическом обследовании вид на дилатация петель толстой кишки бо лее 7 см, преимущественно поперечного

инисходящего отделов. Колоноскопия в

этом случае противопоказана. Гистоло% гически выявляется трансмуральное воспаление с поверхностными и глубоки ми язвами, в воспалительный процесс вовлекаются сосуды и нервные сплете ния.

Дифференциальный диагноз

НЯК в первую очередь следует диффе ренцировать от болезни Крона с пораже нием толстой кишки. Кроме того, необхо димо всегда исключать инфекционную и паразитарную причину диареи (Campy lobacter jejuni, Shigella spp., Salmonella spp., Clostridium difficile, Entamoeba his

tolytica, возбудители инфекций, переда ваемых половым путем). Нередко именно инфекции служат причиной обострения, так как поврежденная слизистая оболоч ка легко контаминируется патогенными микроорганизмами.

Общие принципы лечения

Этиотропной терапии НЯК не существу ет. Проводят симптоматическое лечение, которое направлено на подавление вос палительного процесса. Выбор препара та зависит от активности заболевания, наличия осложнений, локализации и распространенности процесса.

Так, при легком обострении применя ют аминосалицилаты, пероральные КС,

вболее тяжелых случаях — внутривен ное введение КС. При неэффективности терапии КС возможно использование циклоспорина. Последним этапом лече ния остается тотальная колэктомия.

При обострении НЯК наиболее широко продолжают использовать аминосали% цилаты и КС. Их эффективность была доказана в многочисленных плацебо контролируемых исследованиях. В од ном из мета анализов было показано, что при дистальной форме НЯК эффективно местное применение аминосалицилатов по сравнению с плацебо. Однако зависи мости эффекта от дозы ЛС не выявлено, т.е. аминосалицилаты в дозе 0,5—1,5 г в виде суппозиториев или 1—4 г в виде клизм одинаково эффективны. Резуль таты другого мета анализа подтвердили, что КС эффективнее плацебо, однако при сравнении местного применения КС и аминосалицилатов последние оказа лись эффективнее. При тотальном пора жении толстой кишки аминосалицилаты

вдозе выше 3 г/сут также были эффек тивнее плацебо. При сравнении с суль фалазином существенных отличий в эф

фективности не было, но применение аминосалицилатов позволило избежать значительного числа побочных эффек тов, связанных с приемом сульфасала зина.

Пациентам с тяжелыми формами НЯК целесообразно назначать внутривенное введение КС в дозе 240—360 мг/сут в пе ресчете на преднизолон с постепенным снижением дозы после достижения кли нического эффекта. В отсутствие эффек та от введения больших доз преднизоло на в течение 7—14 дней возможно внут ривенное введение циклоспорина в дозе 4 мг/кг с переходом через 3—7 дней на пероральный прием из расчета 5 мг/кг/сут. Несмотря на то что в тяжелых случаях назначают антибактериальную терапию и парентеральное питание, эф фективность этих вмешательств не до казана в клинических исследованиях.

Поддерживающая терапия определя ется выбором ЛС для лечения острого процесса. Так, для поддержания ремис сии после использования местных и сис темных форм аминосалицилатов перехо дят на поддерживающую дозу в той же форме введения. Доказано, что риск раз вития рецидива снижается при постоян ном приеме поддерживающей дозы ами носалацилатов, причем при дистальном колите более эффективно местное вве дение ЛС. При тотальном колите при близительно одинаково эффективны аминосалицилаты и сульфасалазин, од нако применение последнего ограничи вается побочными эффектами. После те рапии КС возможно использование ами носалицилатов в поддерживающей дозе (0,75—2 г/сут), а также переход на цито% статики: азатиоприн из расчета 2 мг/кг или 6 меркаптопурин. После циклоспо рина применяют только цитостатики. По данным одного из исследований, исполь зование цитостатиков в поддерживаю щей дозе позволяет избежать колэкто

мии в 66% случаев, в то время как соче танное применение с аминосалицилата ми — всего в 40%.

Хирургическое лечение

К сожалению, в случаях тяжелого, рези стентного к терапии тотального НЯК, а также при развитии осложнений может потребоваться хирургическое вмеша тельство.

Абсолютные показания:

2перфорация;

2непроходимость кишечника;

2токсический мегаколон;

2абсцесс;

2кровотечение;

2тяжелая дисплазия или рак толстой кишки.

Относительные показания:

2 неэффективность консервативной терапии при выраженной активнос ти заболевания;

2задержка развития у детей и подро стков;

2свищи;

2легкая дисплазия эпителия.

Необходимость хирургического ле чения возникает приблизительно у 20% пациентов. Это значительно ниже, чем при болезни Крона, при которой вероятность хирургического вмеша тельства в течение 20 лет заболевания достигает 90%.

РФТ обострения заболевания легкой и средней степени тяжести

АМесалазин внутрь 4 г/сут, сни жая дозу при достижении ремис

сии, приблизительно на 1 г/нед

или

Преднизолон внутрь 60 мг/сут, снижая дозу в зависимости от кли нической картины на 5—10 мг/нед

РФТ тяжелого обострения НЯК

AПреднизолон в/в или внутрь 100 мг/сут, снижая дозу в зависимос

ти от клинической картины на 5—

10 мг/нед

+

BЦиклоспорин в/в 4 мг/кг/сут 1—2 нед, затем внутрь 5 мг/кг 6 мес или

Азатиоприн внутрь 2,5 мг/кг/сут

При частичной непроходимости или токсическом мегаколоне назначают па рентеральное питание.

При лихорадке, клинических симпто% мах сепсиса показана антибактериаль ная терапия:

BЦипрофлоксацин в/в 500 мг каждые 8 ч или

Имипенем в/в 500 мг каждые 8 ч

РФТ хронического активного течения НЯК

AПреднизолон в/в или внутрь 60 мг/сут, подбирая дозу в зависи

мости от активности заболевания

+

B Азатиопринили в/в 2—2,5 мг/кг/сут

Меркаптопурин в/в 1 мг/кг/сут

Для профилактики рецидива НЯК

AМесалазин внутрь 1,5—3 г/сут или Олсалазин внутрь 2 г/сут или

Сульфасалазин внутрь 2 г/сут

Оценка эффективности лечения

Исчезновение симптомов, нормализация эндоскопической картины и лаборатор ных показателей свидетельствует об эф фективности терапии.

Эффективность аминосалицилатов оце нивают на 14—21 й день терапии, КС — на 7—21 й день, азатиоприна — через 2—3 мес.

Ошибки и необоснованные назначения

Монотерапия месалазином или сульфа салазином при высокой активности забо левания нецелесообразна, эти ЛС необ ходимо комбинировать с КС.

Прогноз

Прогноз определяется не только тяжес тью заболевания, развитием осложне ний, при которых требуются хирургичес кие вмешательства, но и высоким риском развития рака толстой кишки. По дан ным недавно проведенных исследований, частота развития рака толстой кишки на фоне НЯК колеблется от 3 до 10%. Таким образом, суммарный риск развития рака толстой кишки при длительности заболе вания 30 лет составляет 10—16%. У паци ентов с НЯК рак развивается приблизи тельно на 20 лет раньше, чем в среднем в популяции. Риск развития рака зависит от следующих факторов:

2 длительность заболевания (более 8 лет при тотальном колите, 10—15 лет при левостороннем колите);

2 распространенность процесса и тя жесть заболевания (тотальный колит);

2возраст первого обострения (моложе 30 лет);

2сочетание с первичным склерозиру ющим холангитом.

Предполагается, что раннее развитие ра ка толстой кишки связано как с собственно заболеванием, так и проводимым лечением по поводу НЯК. Ключевую роль играет уси ление пролиферации эпителия, предраспо лагающее к возникновению спонтанных ге нетических изменений. Вклад длительной терапии цитостатиками в этиологию рака пока окончательно не решен.

Рак при язвенном колите может раз виться в любом участке толстой киш

ки, причем почти 2/3 опухолей диа гностируются в левых отделах и пря мой кишке.

Макроскопически возможна как поли позная, так и плоская или диффузная форма роста опухоли. Гистологически преобладают аденокарциномы. Прогноз лечения соответствует таковому при обычном раке толстой кишки.

Для ранней диагностики рака толстой кишки при НЯК разработана программа эндоскопического наблюдения, позволя ющая выявить дисплазию и рак на ран ней стадии (см. алгоритм.).

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., ред. Краткое руководство по гас троэнтерологии. М.: М Вести, 2001.

2.Campieri M., Gionchetti P., Belluzzi A. et al. Efficacy of 5 aminosalicylic acid ene mas versus hydrocortisone enemas in ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 1987; 32: 67S—70S.

3.Cohen R.D., Woseth D.M., Thisted R.A., Hanauer S.B. A meta analysis and overview of the literature on treatment options for left sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1263—76.

4.Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A. et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum. 1998; 41: 93—7.

5.Hanauer S.B. Dose ranging study of mesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosig moiditis: results of a multicentered place bo controlled trial. The U.S PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis. 1998; 4: 79—83.

6.Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticos teroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta analysis. Gut. 1997; 40: 775—81.

7.Oshitani N., Kitano A., Matsumoto T., Kobayashi K. Corticosteroids for the man agement of ulcerative colitis. J Gastro enterol. 1995; 30 Suppl. 8: 118—20.

8.Stack W. A., Long R.G., Hawkwy C.J. Short and long term outcome of patients treated with cyclosporin for severe acute ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12: 973—8.

нальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка, то именно в этих отделах кишечника оболочка должна обес печивать максимальное высвобождение месалазина.

На сегодняшний день имеются три ос новных вида таблеток месалазина, каж дому из которых соответствуют зарегис трированные в нашей стране патенто ванные лекарственные средства:

2с покрытием из эудрагита L (сало фальк): освобождение месалазина на ступает при pH>6 и происходит по степенно во время пассажа по ки шечнику, при этом 25—30% высво бождается в терминальном отделе подвздошной кишки, а 70—75% — в толстой кишке;

2микросферы с покрытием из этилцел люлозы (пентаса): освобождение меса лазина происходит уже при pH=1, при этом 20% препарата высвобождается еще до поступления в терминальный отдел подвздошной кишки, 25—30% — в терминальном отделе подвздошной кишки, 25—30% — в толстой кишке, и до 25—30% активного вещества может оставаться в микросферах (!);

2таблетки с акриловой кишечно рас творимой оболочкой (месакол): высво бождение месалазина происходит при pH>6, при этом в первые 15 мин вы свобождается 90 96% (!) препарата, в течение 60 мин — 94—100% (при тре буемых критериях: 15 мин: <5%, 60 мин: >80%).

Давая сравнительную характеристику различным видам таблеток месалазина, следует отметить, что таблетки, содержа щие микросферы с покрытием из этил целлюлозы (например пентаса), начина ют высвобождать месалазин из микро сфер путем диффузии уже в желудке при значениях pH, равных 1. К моменту поступления препарата в терминальный

отдел подвздошной кишки из таблеток пентасы освобождается уже до 20% при нятой дозы месалазина [Layer и соавт., 1995]. Кроме того, исследования Lauersen и соавт. (1990) свидетельствуют о том, что общий уровень суточного выделения 5 АСК и N ацетил 5 АСК (с мочой и ка лом) при приеме пентасы составляет толь ко 74% (при 98% м уровне выделения при приеме таблеток салофалька). По всей ви димости, около 25—30% 5 АСК остается в микросферах и в конечном итоге не осво бождается. Приведенные факты, по наше му мнению, позволяют сделать вывод о меньшей эффективности препаратов ме салазина с покрытием из этилцеллюлозы при язвенном колите и болезни Крона (у пациентов с илеоколитом или поражени ем толстой кишки), по крайней мере по двум причинам. Во первых, в результате "потери" части препарата за счет высво бождения 5 АСК уже в двенадцатиперст ной и тощей кишках (с последующим вса сыванием и ацетилированием). Во вто рых, вследствие неполного освобождения 5 АСК из микросфер. Назначение таких препаратов может потребовать сущест венно больших дозировок для достижения эквивалентного клинического ответа и, со ответственно, повысит стоимость лечения. В подтверждение сказанного Tromm и со авт. (1999), на основании детального обзо ра клинических исследований с анализом фармакокинетических свойств месала зин содержащих препаратов, показали, что препараты 5 АСК с оболочкой из этилцеллюлозы были эффективны только при болезни Крона тонкой кишки, и считают, что они не должны использо ваться у пациентов с илеоколитом или по ражением толстой кишки.

В свою очередь сравнительное иссле дование высвобождения 5 АСК in vitro из таблеток месалазина с покрытием из эудрагита L (салофальк 500 мг) и таб леток с акриловым покрытием (месакол