Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты дофаминовых рецепторов)

ЛС данной группы относятся к прокине тикам и оказывают лечебный эффект при нарушениях моторики ЖКТ, пре имущественно его верхних отделов, а также центральное противорвотное дей ствие. К ним относятся сходные по хими ческой структуре ЛС: бромоприд, димет прамид, домперидон и метоклопрамид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, явля ются специфическими антагонистами до фаминовых (Д2) рецепторов (центральны ми дофаминолитиками). Они ингибируют хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга, уменьшают чувствительность вис церальных нервов, передающих импуль сы от пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру. Через гипоталамус и парасимпа тические нервы оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта. Метоклопрамид частично блоки рует также серотониновые (5 НТ3) рецеп торы. Домперидон также влияет на дофа миновые рецепторы в триггерной зоне го ловного мозга, но оказывает преимущест венно периферическое действие.

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, пре дотвращают изжогу, устраняют икоту, аэрофагию, отрыжку, тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастрии, желудочно пи щеводный рефлюкс и регургитацию за счет увеличения тонуса сфинктера пище вода в состоянии покоя и ускоряют про хождение пищи по пищеводу и удаление заброшенного в пищевод желудочного со ка благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений. Они по вышают тонус гладкой мускулатуры же лудка, ускоряют опорожнение желудка в двенадцатиперстную кишку путем рас слабления сфинктера привратника, пре дотвращения расслабления тела желудка и повышения двигательной активности его антрального отдела и верхних отделов тонкой кишки, препятствуют пилоричес кому и дуоденогастральному рефлюксу и расслабляют луковицу двенадцатиперст ной кишки. Кроме того, эти ЛС уменьшают спазм сфинктера Одди, не изменяя его то нус, нормализуют моторику желчного пу зыря и облегчают отхождение желчи.

Фармакокинетика

Метоклопрамид после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Частично

подвергается пресистемной элимина ции. Биодоступность 65—95% (в сред нем 75—80%). Максимальная концент рация создается через 30—120 мин. На 13—30% связывается с белками плазмы. Объем распределения — 3,5 л/кг. Про никает в цереброспинальную жидкость, через плаценту и в материнское молоко. В небольшой степени подвергается био трансформации в печени путем связы вания с глюкуроновой и серной кислота ми. Экскретируется почками (85% дозы за 72 ч) как в неизмененном виде (30%), так и в виде метаболитов. Остальная часть дозы выводится с калом. Т1/2 2— 6 ч, при почечной недостаточности — 14 ч.

Действие метоклопрамида начинает ся через 20—60 мин после приема внутрь, через 10—15 мин после в/м инъекции и через 1—3 мин после в/в введения. Продолжительность действия зависит от способа введения и составля ет от 0,5—3 ч (ускорение эвакуации со держимого желудка) до 6—12 ч (проти ворвотное действие).

Домперидон хорошо всасывается из ЖКТ, но подвергается биотрансформа ции первого прохождения в стенке кишки и печени путем гидроксилирова ния и N деалкилирования, поэтому би одоступность низкая — 15%. При сни женной кислотности желудочного сока и приеме после еды абсорбция замедля ется и уменьшается. Максимальная концентрация в крови достигается че рез 1 ч. СБ — 90—93%. Метаболизиру ется в печени. Экскретируется с фека лиями (66%) и с мочой (31—33%). В не измененном виде выводится 10% и 1% дозы соответственно. Т1/2 7—9 ч. Эли минация препарата при выраженной почечной недостаточности замедляет ся. Преимуществом по сравнению с ме токлопрамидом является то, что домпе ридон не проникает через ГЭБ.

Место в терапии

Прокинетики из группы антагонистов дофаминовых рецепторов применяются при тошноте и рвоте, связанных с нару шением диеты, ранним токсикозом бере менных, инфекционными болезнями, за болеваниями печени и почек, инфарктом миокарда и сердечной недостаточнос тью, черепно мозговой травмой, нарко зом, лучевой терапией, побочным дейст вием ЛС (цитостатиков, антибиотиков, наркотических анальгетиков, сердечных гликозидов, дофаминомиметиков и др.). Они не действуют на рвоту вестибуляр ного генеза. Предупреждают рвоту и ус коряют перистальтику при эндоскопиче ских и рентгеноконтрастных исследова ниях. Данные ЛС используются также в комплексном лечении гастроэзофагеаль ной рефлюксной болезни, язвенной бо лезни желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, ди абетического гастропареза, ахалазии пи щевода, дискинезии желчевыводящих путей, послеоперационных парезах ки шечника и метеоризме. Они более эф фективны при язвенной болезни желуд ка, чем двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания и предостережения

Антагонисты дофаминовых рецепторов противопоказаны при желудочно ки шечном кровотечении, перфорации же лудка или кишечника, механической ки шечной непроходимости, эпилепсии, бо лезни Паркинсона и других экстрапира мидных расстройствах, глаукоме, фео хромоцитоме, пролактин секретирую щей опухоли гипофиза, раке молочной железы, гиперпролактинемии, беремен

ности, кормлении грудью, у детей до 1 года, при повышенной чувствительнос ти к ЛС данной группы, а также после операций на желудке и кишечнике (та ких как пилоропластика и наложение кишечного анастомоза), поскольку энер гичные мышечные сокращения препят ствуют заживлению швов.

Взаимодействия

Метоклопрамид усиливает всасывание ацетилсалициловой кислоты, парацета мола, этанола, диазепама, солей лития, леводопы, ампициллина, тетрациклина, пропранолола, уменьшает всасывание дигоксина и циметидина, усиливает дей ствие этанола и снотворных на ЦНС, по вышает эффективность терапии Н2 гис таминоблокаторами. Нейролептики по вышают риск возникновения экстрапи рамидных расстройств под действием метоклопрамида. Метоклопрамид нель зя применять вместе с противопаркинсо ническими ЛС.

Антисекреторные ЛС (Н2 гистаминоб локаторы) и антациды снижают биодос тупность домперидона, а М холинолити ки — уменьшают его влияние на эвакуа торную функцию желудка и перисталь тику кишечника.

Побочные эффекты

ЛС данной группы обычно хорошо пере носятся. В некоторых случаях, особенно при использовании метоклопрамида, возможны нежелательные эффекты со стороны ЦНС: головная боль, головокру жение, утомляемость, сонливость, беспо койство, растерянность, страх, депрес сия, шум в ушах. Со стороны ЖКТ описа ны сухость во рту, жажда, желудочная колика, запор или диарея. У отдельных

больных встречаются агранулоцитоз, ал лергические реакции (сыпь, зуд, крапив ница). Метоклопрамид, блокируя дофа миновые рецепторы в ЦНС, даже при од нократном применении иногда может вы зывать экстрапирамидные расстройства у детей и лиц молодого возраста — ги перкинето дистонические явления (мы шечный гипертонус, спазм лицевой и экстраокулярной мускулатуры, тризм, спастическая кривошея, опистотонус, высовывание языка, бульбарный тип ре чи, гиперкинезы), которые самостоятель но проходят после отмены ЛС. У пожи лых людей при длительном применении метоклопрамида эктрапирамидные на рушения проявляются симптомами пар кинсонизма (мышечная ригидность, дро жание, дискинез). Экстрапирамидные расстройства могут возникать и при пе редозировке домперидона. Метоклопра мид, стимулируя секрецию альдостеро на, способствует задержке натрия, воз никновению отеков и выведению калия. Домперидон, а также метоклопрамид и остальные блокаторы дофаминовых ре цепторов стимулируют выделение про лактина гипофизом и в редких случаях вызывают повышение уровня пролакти на в плазме крови, галакторею, гинекома стию, нарушение менструального цикла.

Литература

1.Легеза В.И., Шагоян М.Г., Фуксон В.И. Использование противорвотных средств при химиотерапии онкологи! ческих больных. Вопр. онкол. № 9; 1987; с. 3—9.

2.Рабухина Н.А. Рентгенологическое ис! следование желудочно!кишечного тракта с применением фармакологи! ческих препаратов. М., 1971.

3.Рысс Е.С., Фишзон!Рысс Ю.И. Циза! прид и другие прокинетические сред!

ства в лечении гастроэнтерологичес! ких заболеваний. Терапевт. архив. № 2, 1995; с. 58—61.

4.Современные методы исследований в гастроэнтерологии. Под ред. В.Х. Ва! силенко. М., 1971; с. 269—295.

5.Хаджамирова В.С., Фомина И.Г., Лид! ский П.И. Лечение метоклопрамидом (реглан) диспепсии у больных ин! фарктом миокарда и недостаточно! стью сердца. Клин. мед. № 6, 1980; с. 27—30.

6.Шептулин А.А., Мурадов Н.Н. Новый прокинетический препарат циса! прид: фармакологические свойства и возможности клинического примене! ния. Клин. мед. № 7, 1997; с. 53—56.

7.Шептулин А.А. Прокинетический препарат мотилиум. Клин. мед. № 11, 1997; с. 48—50.

8.Фролькис А.В. Прокинетические сред! ства (прокинетики) в лечении мотор!

ных расстройств желудочно!кишеч! ного тракта. Терапевт. архив. № 2, 1998; с. 69—72.

9.Brogden R., Carmine A., Heel R. et al. Domperidone. A review of its pharmaco! logical activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic. Drugs. 1982; v. 24: p. 360—400.

10.Coordinax (Cisapride). An original oesophageal, gastric and intestinal pro! kinetics. Janssen Pharmaceutica, 1988; p. 1—31.

11.Corsetti M., Tack J. Tegaserod: a new 5! HT4 agonist in the treatment of irritable bowel syndrome. Expert Opin. Pharma! cother. №. 8, 2002; v. 3; p. 1211—1218.

12.Galligan J.J. Motility and pharmacologic therapies. Schuster Atlas of Gastro!intes! tinal Motility in Health and Disease. Ed. M.M. Schuster, M.D. Crowell. K.L. Koch. London. 2002; p. 399—411.