Глава 40. Ведение отдельных групп пациентов с заболеваниями органов пищеварения

С возрастанием в популяции доли лиц пожилого и старческого возраста все большую актуальность имеет формирование дифференцированного меди цинского подхода к пациентам этих возрастных групп, в том числе страдающих заболеваниями ор ганов пищеварения. В главе представлены некото рые общие принципы ведения гериатрических па циентов, особенности течения и диагностики гаст роэнтерологических заболеваний в старческом воз расте. Особое внимание уделено аспектам фарма котерапии: наиболее оптимальному выбору ЛС в гериатрической практике, коррекции дозы, дикту емой возрастом пациента, предотвращению побоч ных эффектов ЛС.

Хорошо известно, что онкологические заболева ния являются второй ведущей причиной смерти по сле болезней сердечно сосудистой системы. При этом в индустриально развитых странах смерт ность от болезней сердца снижается, а от рака – возрастает. Как показывает статистика, смертность от рака органов пищеварения в 2 раза выше, чем от рака легких, и более чем в 5 раз выше, чем от рака молочной железы. При таких темпах роста опухоли органов пищеварения начинают выходить на лиди рующие место как причина смерти.

Ниже разобраны основные принципы ведения па циентов с онкологическими заболеваниями органов пищеварения. Особое внимание уделено адекватно му купированию боли, в котором решающее значе ние принадлежит фармакотерапии.

щие профилактики преждевременно го старения.

Изменения фармакокинетики и фармакодинамики у пожилых

Показано, что у пациентов пожилого и старческого возраста риск развития по бочных и токсических эффектов ЛС в два и более раза выше, чем у молодых. При этом, как правило, такие эффекты более серьезны и для их коррекции тре буются большие усилия. Пожилые при нимают в три раза больше ЛС, чем паци енты других возрастных групп, причем женщины — в два раза больше, чем мужчины. Ситуация осложняется тем, что пациенты путают ЛС, нарушают ре жим их приема. У 25% пожилых пациен тов развивается лекарственная болезнь. Следует иметь в виду, что основная

часть клинических испытаний ЛС охва$ тывала популяцию молодого и среднего возраста. Выработанные стандарты ле$ чения опасно автоматически перено$ сить на пожилых; требуется крайне ос$ торожный подбор вида и дозы ЛС, кон$ троль за их приемом.

Усвоение ЛС из желудочно кишечно го тракта (ЖКТ) с увеличением возраста изменяется под влиянием ряда физио логических изменений: снижения уров ня кислотности желудочного сока, кро вотока по мезентериальным артериям, уменьшения площади всасывающей по верхности, угнетения механизмов ак тивного транспорта, общей тенденции к снижению абсорбции. Эти особенности могут приводить к уменьшению концен трации в сыворотке крови ЛС, назначае мых перорально. Так как всасывание ЛС сопряжено с их диссоциацией, то в усло виях повышения рН внутрипросветного содержимого ЛС с кислыми свойствами

будут всасываться слабее, а с щелочны ми — более полно.

С другой стороны, снижение двига тельной активности ЖКТ обусловливает более полную абсорбцию, способствует повышению концентрации ЛС в сыво ротке крови.

Таким образом, у пожилых пациентов

трудно точно прогнозировать уровень перорально принимаемых ЛС в сыво$ ротке крови.

В процессе старения изменяется соот ношение мышечной и жировой ткани (об щее снижение массы тела с относитель ным возрастанием на 5—20% содержа ния жира в организме), а также сниже ние содержания воды. Это способствует возрастанию концентрации в сыворотке крови водорастворимых ЛС при приеме их в стандартных дозах (поскольку уменьшается объем их распределения) и понижению концентрации жирораство римых препаратов в тканях (поскольку их объем распределения возрастает).

У пожилых пациентов нередко наблю дается снижение уровня альбумина сы воротки крови, так что многие вещества, транспортируемые белками в кровотоке, приобретают большую активность и представляют большую опасность раз вития токсических эффектов.

Помимо этого, у пожилых в большин стве случаев снижается активность мик росомальных ферментов печени, участ вующих в окислении ЛС (в I фазе реак ций детоксикации); активность гидроли за, напротив, повышается. Скорость ре акций II фазы детоксикации (конъюга ция, ацетилирование) не изменяется. В связи с этим у многих ЛС удлиняется пе$ риод полураспада и замедляется кли$ ренс (например, аминопирин, диазепам, амобарбитал, пропранолол, парацета мол, хлордиазэпоксид). Курение и прием алкоголя в большей степени, чем у лю

дей молодого возраста, влияют на мета болизм ЛС.

Снижение функции почек — наиболее важный фактор, способствующий дли тельной циркуляции ЛС в сыворотке кро ви у пожилых лиц. Начиная с 30 летнего возраста, уровень почечного кровотока понижается на 1% в год (у пожилых он снижен на 30—40%). Это сопровождается уменьшением клиренса креатинина и мо чевины. Однако мышечная масса и про дукция креатинина с годами падают, в ре зультате чего его уровень в крови обычно остается в пределах нормы или лишь не значительно повышенным. Уровень оста точного азота также не увеличивается благодаря снижению потребления белка. Поэтому реальный клиренс креатинина

— наиболее надежный показатель спо

Рисунок 40.1 Номограмма для определе ния возрастной величины клиренса креа тинина в % от должной (соединить прямой линией показатели возраста и клиренса креа тинина, выраженного в мл/мин/1,73м2; на пе ресечении прямой со средней шкалой найти значение величины клиренса креатинина в % от должного)

собности почек к экскреции лекарствен ных веществ — необходимо оценивать по специальной номограмме (см. рис. 40.1).

Возрастные изменения головного мозга включают снижение резервных функ ций нервных процессов, повышение чув ствительности к некоторым ЛС, вследст вие чего, при повышении концентрации их в крови может отмечаться снижение когнитивной функции. Риск развития побочных эффектов у пожилых повыша ется как при взаимодействии психотроп ных ЛС различных групп, так и при их сочетании с ЛС, применяемыми по пово ду соматических заболеваний.

Необходимо объяснять пациентам и членам их семьи режим и цели лечения, внушать понимание высокой вероятнос ти развития побочных реакций и целесо образности начала подбора лечения с бо лее низкой дозы. Следует стремиться на значать необходимый минимум ЛС в оп тимальных лекарственных формах (пре параты с наименьшей кратностью при ема в течение суток). Необходимо разъ яснять правила приема ЛС. Например, не следует запивать молоком или щелоч ными минеральными водами препараты с энтеросолюбильной оболочкой (напри мер, ферментные препараты) во избежа ние преждевременного растворения обо лочки в просвете желудка.

Изменения пищеварительной системы у пожилых

В процессе старения отмечаются следу ющие изменения системы пищеварения.

Пищевод. Наблюдается удлинение пи щевода и его смещение от средней линии вследствие кифоза грудного отдела и рас ширения аорты, атрофия слизистой обо лочки с уменьшением числа секреторных клеток; в мышечном слое уменьшается

число мышечных клеток. В результате снижается тонус стенки и сфинктеров, внутрипищеводное давление, развивает ся гипомоторная дискинезия, в некоторых случаях — наклонность к эзофагоспазму.

Желудок. В результате сокращения площади капиллярного русла развива ется наклонность к гипоксии. Происхо дят атрофия нервного аппарата, дегене рация мышечных волокон. Снижается тонус желудка (в большей степени тела и антрального отдела). Перистальтичес кая активность в целом достоверно не изменяется.

Отмечается диффузное снижение ко личества трубчатых желез и секретор ных клеток. Нарушается выработка ней тральных мукополисахаридов. В глав ных клетках значительно уменьшается содержание пепсиновых гранул. В соста ве желудочного сока более выражено снижение содержания кислых компо нентов.

Доказано, что в пожилом возрасте ре генераторные способности слизистой оболочки сохранены, но нарушен про цесс дифференциации.

Поджелудочная железа. Наблюдается возрастная атрофия ацинусов (к 80 го дам их число снижается вдвое), одновре менно снижается объем секреции бикар бонатов и ферментов. В наименьшей сте пени снижается продукция амилазы, в большей — липазы. Вследствие сниже ния продукции желчи и энтерокиназы в двенадцатиперстной кишке нарушается процесс активации ферментов поджелу дочной железы, что усугубляет проявле ния внешнесекреторной недостаточнос$ ти поджелудочной железы.

Желчный пузырь. По мере старения развивается гипокинезия желчных пу тей, причиной которой являются фиб розные изменения мышечной ткани дна пузыря, деформация клапанного аппа

рата, снижение продукции холецистоки нина. Кроме того, нарушается концент рационная функция желчного пузыря, что способствует повышению литоген$ ных свойств желчи.

Печень. С увеличением возраста уменьшается масса органа, чаще выяв ляются признаки стеатоза. Изменение метаболических процессов выражается также в снижении гликогенобразую щей, антитоксической функции, сни жении активности микросомального окисления.

Кишечник. Возрастные изменения в кишечнике включают укорочение ворси нок и уменьшение слоя крипт, появление полей атрофии эпителия, уменьшение количества бокаловидных клеток (осо бенно в двенадцатиперстной кишке). В результате нарушаются пристеночное пищеварение и абсорбция пищевых ком понентов. Кроме того, отмечается ослаб ление двигательной функции толстой кишки, чему способствует снижение то нуса мышц брюшной стенки и таза. С вы сокой частотой выявляются дивертику лы толстой кишки. Отмечается также атеросклеротическое поражение арте рий кишечника.

В структуре заболеваний органов пи щеварения у лиц пожилого и старческо го возраста наиболее важное место зани мают такие расстройства как гастроэзо$

фагеальная рефлюксная болезнь

(ГЭРБ), язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, хроничес$

кий панкреатит, калькулезный холеци$ стит, висцеральный ишемический синд$ ром, хронические запоры, а также зло$ качественные опухоли толстой кишки, пищевода, желудка.

Частота ГЭРБ возрастает как след ствие недостаточности кардиального сфинктера и снижения пищеводного клиренса. Необходимо дифференци

ровать симптоматику этого заболева ния от проявлений ишемической бо лезни сердца (в случае поражения пи щевода ощущение жгучей боли за гру диной купируется приемом антацид ных ЛС). Схема лечения этого заболе вания у пожилых принципиально не отличается от таковой у лиц более мо лодого возраста.

При назначении антацидных ЛС преимущество следует отдавать невса сывающимся антацидам, содержащим в составе магний (с учетом возможнос ти возникновения запоров на фоне ле чения).

При выборе прокинетика метоклопра миду следует предпочесть домперидон, который практически не проникает че рез гематоэнцефалический барьер и не дает побочные эффекты в виде паркин соноподобной симптоматики. Препарат цизаприд в настоящее время не приме няется из за наличия серьезных карди альных побочных эффектов.

Принципы выбора антисекреторных препаратов см. ниже.

Язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки

Этиологические факторы язвенных по$

ражений желудка и двенадцатиперст$ ной кишки у пациентов пожилого и старческого возраста в целом соответст вуют таковым в более молодых группах. Однако по локализации преобладаю щим является поражение желудка (в пожилом возрасте язвы желудка выяв ляются в 1,7 раза чаще, в старческом — в 3 раза чаще, чем язвы двенадцатипер стной кишки, в то время как у лиц моло дого и среднего возраста это отношение составляет 1:4).

Гастродуоденальные язвы, впервые возникшие в возрасте старше 80 лет, в литературе не совсем корректно называ ются старческими. В патогенезе образо

вания язв у пожилых людей преоблада ющее значение имеет снижение защит ных факторов.

Вэтой связи также следует помнить о том, что риск развития гастропатии, обус$

ловленной приемом нестероидных про$ тивовоспалительных средств (НПВС), у пациентов пожилого и старческого возра ста существенно повышен.

Вдиагностике язвенного поражения у пожилых пациентов необходимо по мнить о нередко стертой и неопределен ной симптоматике; особое внимание сле дует уделить морфологической верифи кации (исключению язвенной формы ра ка желудка).

При выявлении у пациента инфекции

Helicobacter pylori показано проведение эрадикационной терапии по общеприня тым схемам. Однако следует учитывать повышенный риск развития диареи, ас социированной с приемом антибиотиков,

упациентов пожилого и старческого воз раста. Поэтому назначение антибиоти ков должно быть строго обоснованным и контролируемым.

Лечение язвенных поражений желуд ка и двенадцатиперстной кишки у паци ентов пожилого и старческого возраста должно быть направлено на повышение общих и местных защитных механизмов.

ЛС, используемые в качестве патоге нетической терапии, назначают изоли рованно или в комбинациях:

Антацидные ЛС. Их используют только в комбинации с другими ЛС. Целесооб разно назначение невсасывающихся ан тацидных ЛС, в составе которых содер жится гидроокись магния (с учетом воз можности возникновения запоров на фо не применения антацидов).

Антисекреторные ЛС.

2 ИПП: омепразол назначают внутрь

20—60 мг/сут в течение 2—4 недель, затем по 20—40 мг/сут в течение 4— 6 месяцев.

Для купирования болевого синдрома при меняют общепринятые обезболивающие ЛС (метамизол, парацетамол, промедол).

Для подавления секреции нежела тельно применять атропин и синтетичес кие атропиноподобные средства из за высокого риска развития побочных яв лений в старших возрастных группах. Допускается назначение платифиллина, поскольку препарат оказывает меньшее нежелательное влияние на секрецию желез и функцию сердечно сосудистой системы, а также пирензепина. Опти мальным является назначение блокато ров Н2 рецепторов или ИПП.

Для профилактики гнойных осложне ний с первых дней обострения назнача ют антибиотики широкого спектра дей ствия (цефалоспорины).

Ферментные препараты для лечения болевого синдрома и в качестве замести тельной терапии применяют по общим принципам.

Калькулезный холецистит

Особенностью обострения калькулезного холецистита у пожилых пациентов яв ляется наклонность к быстрому распро странению процесса с развитием флег моны, гангрены желчного пузыря. Одна ко симптомы нередко бывают стертыми.

Принципы ведения пациентов пожило го возраста, страдающих калькулезным холециститом, соответствуют таковым для более молодых пациентов.

Висцеральный ишемический синдром

Патогенетически связан с развитием атеросклероза мезентериальных арте рий и чревного ствола и проявляется но ющими болями в животе (чаще в около пупочной области, внизу живота) через 10—15 мин после приема пищи, наруше нием пищеварения, похуданием. В кон сервативном лечении этого заболевания

основное место уделяется соблюдению диеты, назначению нитратов и спазмо литиков.

Хронические запоры

Развитию запора у пациентов этой груп пе в значительной мере способствуют ги подинамия, алиментарные факторы (включающие дефекты жевательного аппарата), нейрогенные факторы (эмо циональные стрессы, депрессия), забо левания аноректальной зоны (геморрой, трещины заднего прохода, сфинктери ты), долихосигма, медикаментозные факторы (прием ганглиоблокаторов, хо линолитиков, седативных ЛС, транкви лизаторов, антацидных, мочегонных ЛС, длительный прием слабительных ЛС, препаратов кальция), нарушения водно электролитного баланса (при сердечной, почечной недостаточности, асците). Важно исключить наличие опухоли тол стой кишки как причину запора.

При лечении запора главным направ лением является соблюдение диеты: прием достаточного количества жидкос ти (воды и соков не менее 1,2—1,5 л/сут), утром натощак выпивать стакан холод ной воды; употребление блюд, богатых растительными пищевыми волокнами, органическими кислотами, поваренной солью, углекислотой (в отсутствие про тивопоказаний).

При неэффективности соблюдения ди еты возникает необходимость в назначе нии слабительных ЛС. Рекомендуется на чинать с небольших доз слабительных — ”наполнителей” для увеличения объема кишечного содержимого — морской капу сты, агар агара, пшеничных отрубей, се мени подорожника, метилцеллюлозы, а также “контактных” слабительных — глицериновых свечей. Лекарственную терапию рекомендуется сочетать с мас сажем живота, лечебной физкультурой.

Дивертикулярная болезнь

Принципы консервативного лечения не осложненной дивертикулярной болезни и хронического дивертикулита сводятся к устранению запоров, приему спазмо литических ЛС — мебеверина, дицетела, гиосцина бутилбромида (по показаниям).

При остром дивертикулите или обост рении хронического показаны госпита лизация, проведение дезинтоксикацион ной терапии, применение антибиотиков широкого спектра действия, эффектив ных против кишечной микрофлоры. На время обострения целесообразно соблю дение диеты № 4 или голодание с прове дением парентерального питания. Для купирования поноса показано назначе ние вяжущих средств.

Показаниями к экстренному хирургичес$ кому лечению являются признаки перфо рации, перитонита, острой непроходимости кишечника, тяжелого кишечного кровоте чения; отсроченное хирургическое лече$ ние показано при неэффективности кон сервативного лечения острого дивертику лита; плановое хирургическое лечение про водят при частичной непроходимости ки шечника, повторном тяжелом кровотече

нии, частых рецидивах дивертикулита, формировании свищей, абсцессах.

Литература

1.Вудли М., Уэлан А., ред. Терапевтический справочник Вашингтонского универси) тета. Пер с англ. М.: Практика, 1995.

2.Денисов И.Н., Кулаков В.И., Хаитов Р.М., гл. ред. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине. М.: ГЭО) ТАР)МЕД, 2001.

3.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапо) порт С.И. Краткое руководство по га) строэнтерологии. М.: М)Вести; 2001.

4.Котельников Г.П., Яковлев О.Г. Практиче) ская гериатрия: Руководство для врачей. Самара: Самарский Дом печати, 1995.

5.Fauci A.S., Braunwald E., Isselbacher K.J., et al., editors. In: Kasper D.L. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. The McGraw)Hill Comp., 1998.

6.Herfindal Е.Т., Gourley D.R., editors. Textbook for therapeutics: drug and dis) ease management. 6th ed., Baltimore, USA: Williams & Wilkins, 1996.

Онкологические заболевания органов пищеварения стали проблемой здравоо хранения в глобальном масштабе.

Вэкономически развитых странах рак толстой кишки и рак поджелудочной железы входят в десятку лидирующих злокачественных новообразований по уровню заболеваемости и смертности (табл. 40.1).

Вполной мере причины развития зло качественных новообразований до сих пор не выяснены.

Основной причиной злокачественной трансформации является генетическая мутация в клетке родоначальнице опу холи, сопровождающаяся нерегулируе мой экспрессией протоонкогенов и/или нарушением функций генов супрессо ров опухолевого роста, что в результате способствует неограниченной пролифе рации клеток потомков.

Вкачестве мутагенных воздействий могут выступать факторы окружающей среды, генетическая предрасположен ность (нестабильность генома), воздейст вие инфекционных факторов.

Типы генетических поломок явля ются в некотором роде специфически ми для определенного вида опухоли. Так, при раке толстой кишки наиболее ранней генетической поломкой, спо собствующей развитию доброкачест венной опухоли — аденомы толстой кишки — является мутация гена АРС; быстрому росту опухоли способствует мутация гена Ki Ras; основной причи ной злокачественного перерождения служит мутация гена р53, в норме от вечающего за программированную ги бель клеток (апоптоз) с опасными из менениями ДНК.

В таблице 40.2 представлены наслед ственные синдромы, при которых наблю дается высокая предрасположенность к развитию множественных опухолей; ча ще всего злокачественная опухоль воз никает в толстой кишке.

Вклад различных фоновых состояний и наследственных факторов в общее число случаев развития рака толстой кишки в популяции различен. Так, случаи разви тия рака толстой кишки на фоне семей

ного аденоматозного полипоза составля ют около 1%, наследственного неполипоз ного рака — 5%, воспалительных заболе ваний кишечника — 1%, отягощенного семейного анамнеза (по развитию рака толстой кишки и аденом) —15—20%. Ос новную долю больных (примерно 75%) со ставляют пациенты со средним уровнем риска без очевидных факторов риска развития рака толстой кишки.

Основные принципы лечения

К радикальным методам лечения пер$ вичной опухоли принадлежат хирурги ческие методы и лучевая терапия. При злокачественных заболеваниях органов пищеварения хирургическое лечение является методом выбора.

Системная химиотерапия при онколо гических заболеваниях органов пищева рения используется, как правило, в ка честве адъювантной терапии — для предотвращения рецидивов опухоли, либо в качестве паллиативного лечения у больных с неоперабельными опухолями.

В последние годы химиотерапия ис пользуется также как неоадъювантная химиотерапия (назначаемая до проведе

ния хирургического вмешательства или лучевой терапии) для уменьшения раз меров и распространенности опухоли, а также объема хирургического вмеша тельства. Результаты неоадъювантной химиотерапии могут дать ценную ин формацию о чувствительности опухоле вых клеток к препарату.

Принятые в настоящее время режимы проведения химиотерапии основаны на результатах клинических исследований.

Результаты рандомизированных ис следований показали, что неоадъювант ная терапия позволяет продлить жизнь больных раком пищевода.

Химиотерапия после хирургического вмешательства (дополненная по показа ниям лучевой терапией) способствует излечению и повышает длительность ре миссии у пациентов, страдающих раком пищевода, желудка, ободочной и прямой кишки.

Комбинированная химиотерапия про длевает жизнь и обеспечивает паллиа тивный эффект у больных карциноидом.

Химиотерапия может оказаться неэф фективной вследствие устойчивости опухолевых клеток к химиотерапевти ческим агентам, приобретенной благода ря спонтанным генетическим мутациям.

Согласно гипотезе Голди—Колдмена, по сле гибели части клеток, чувствитель ных к химиотерапии, происходит селек ция устойчивой популяции. Это явление послужило основой для назначения аль тернирующих и комбинированных ре жимов химиотерапии.

Большинство противоопухолевых пре паратов вводят системно, однако в ряде случаев их можно применять локально (например, путем введения в печеноч ную артерию при опухоли печени).

При опухолях органов пищеварения применяют следующие химиопрепараты

(табл. 40.3).

Стромальные опухоли ЖКТ выявля ются достаточно редко и обладают вы сокой устойчивостью к химиотерапии, использующейся для подавления рос та карцином. Для лечения этих опухо лей рекомендуется применять имати$

ниба масилат, представляющий собой ингибитор тирозинкиназ, патологичес кая активация которых играет роль в поддержании развития стромальных опухолей.

Адъювантная химиотерапия при микрометастазах

Адъювантная терапия позволяет пода вить минимальные проявления болезни в виде микрометастазов, не обнаружива емых методами визуализации, после хи рургического лечения или лучевой тера пии. Особенно высока вероятность воз никновения микрометастазов при выяв лении признаков поражения лимфати ческих узлов или наличии факторов ри ска гематогенного метастазирования (высокий пролиферативный индекс, со судистая инвазия, амплификация онко генов). В этих условиях только систем

ная химиотерапия позволяет подавить развитие микрометастазов.

Хорошим ответом на адъювантную те рапию характеризуется рак пищевода, желудка, толстой кишки. При раке под желудочной железы эффективность различных схем адьювантной терапии исследуется.

Явление зависящего от дозы эффекта подавления развития микрометастазов при адъювантной терапии пока неизве стно и изучается в целях возможного уменьшения дозы ЛС и предупреждения токсических эффектов.

Иринотекан, относящийся к классу камптотеканов — ингибиторов фермента топоизомеразы I — высокоэффективен при метастазах рака толстой кишки. В ходе двух рандомизированных исследо ваний проводилось сравнение эффек тивности иринотекана и схемы 5 фтору рацил+лейковорин в качестве адъю вантной терапии. При этом была выявле на более высокая эффективность ирино текана (в отношении частоты положи тельного ответа, задержки прогрессиро вания, выживаемости больных). Частота побочных действий иринотекана оказа лась выше; среди них преобладали обра тимые диарея и нейтропения.

Капецитабин — предшественник 5 фторурацила — также одобрен для ле чения метастазов рака толстой кишки (положительный эффект отмечается в 25—35% случаев). Применение капеци табина нередко сопровождается побоч ными действиями в виде болезненной сыпи на ладонях, диареи (купируется на фоне симптоматической терапии).

Изучаются новые ингибиторы тимиди латсинтетазы для лечения поздних стадий рака толстой кишки. Эффективность рал титрекседа оказалась примерно такой же, как эффективность комбинации 5 фтору рацил+лейковорин в высоких дозах. Ис пользование липосом позволит улучшить

доставку ЛС к мишеням, уменьшить сис темные побочные эффекты.

Меры при побочных эффектах химиотерапии

Миелотоксический эффект

Токсическое воздействие на костномоз говое кроветворение наиболее харак терно для таких химиотерапевтических ЛС, как алкилирующие препараты с коротким периодом полураспада (цик лоспорин, хлорамбуцил, мефалан), меркаптопурин, метотрексат, прокар базин, 5 фторурацил, антрациклины, винбластин и др. Как правило, в тече ние нескольких недель после окончания химиотерапии клеточный состав крови восстанавливается, однако в период миелосупрессии резко возрастает риск развития тяжелых инфекций и крово течений.

При назначении химиотерапевтических ЛС рекомендуется отдавать предпочтение курсам пульс терапии, а не постоянному применению в течение длительного време ни, так как при этом удается избежать со стояния длительной миелосупрессии.

Для предотвращения негативного вли яния на костномозговое кроветворение используют препараты цитокинов — факторов роста: для стимуляции раз множения клеток миелоидного ряда — колониестимулирующий фактор (КСФ) и гранулоцитарно макрофагальный ко лониестимулирующий фактор (ГМ КСФ), для стимуляции размножения клеток эритроидного ряда — эритропоэ тин. Показано, что препараты КСФ и ГМ КСФ укорачивают период нейтропе нии после проведения химиотерапии в стандартных и высоких дозах. Кроме то го, отмечено, что они способствуют уменьшению степени повреждения сли зистых оболочек.

Эритропоэтин (при сохранении в орга низме достаточных запасов железа) по могает бороться с анемией, сопутствую щей непосредственно самому злокачест венному поражению и химиотерапии. Эффект от введения эритропоэтина во многих случаях отмечается даже при опухолевой инфильтрации костного моз га. Рекомендуется применение более вы соких, чем у пациентов с почечной недо статочностью, доз препарата. Эффект препарата практически отсутствует при исходно повышенном содержании эндо генного эритропоэтина в сыворотке кро ви. Для лечения тромбоцитопении ис пользуют препарат интерлейкина — (ИЛ) 11, однако при лечении глубокой тромбоцитопении он малоэффективен. Применение ИЛ 11 может сопровож даться тяжелыми побочными эффекта ми: нарушениями сердечного ритма, за держкой жидкости в организме, застой ной сердечной недостаточностью.

Препарат фактора роста мегакарио цитов — тромбопоэтина — находится в фазе клинических испытаний; его при менение сопровождается высокой час тотой выработки нейтрализующих ан тител.

Использование факторов роста миело идных клеток или задержка в проведе нии курса химиотерапии, с последую щим самостоятельным восстановлением формулы крови, обычно позволяют со хранить полнодозовый режим введения химиотерапевтических средств.

Перед проведением очередного курса необходимо проводить общий анализ крови (табл. 40.4).

Тошнота и рвота

Возникновение тошноты и рвоты на фо не химиотерапии в основном обусловле ны центральным действием ЛС. Наибо лее тягостные симптомы развиваются при назначении цисплатина, нитрозо мочевины, дакарбазина, а также при комбинированной химиотерапии. Тош нота и рвота появляются обычно на фо не введения противоопухолевого ЛС или спустя несколько часов после его окончания. Развитие тошноты и рвоты также нередко наблюдается после хи рургического вмешательства и лучевой терапии.

Для устранения этих проявлений ис пользуют противорвотные ЛС. Преиму щество следует отдавать антагонистам центральных и периферических 5 НТ (серотониновых) рецепторов — ондансе трону, гранисетрону, доласетрону. Он дансетрон назначают парентерально в дозе 32 мг перед началом химиотерапии; эту же дозу препарата можно вводить повторно парентерально каждые 24 ч или перорально по 8 мг каждые 8 ч. Гра нисетрон назначают внутривенно в дозе 10 мкг/кг за 30 мин до начала химиоте рапии или внутрь по 1—2 мг /сут. Дола сетрон назначают внутривенно в дозе 1,8 мг/кг или внутрь 100—200 мг до начала химиотерапии.

Токсическое поражение слизис9 той оболочки желудочно9кишеч9 ного тракта и кожи

Действие химиопрепаратов на быстро делящиеся клетки обусловливает их ча стое негативное воздействие на эпите лий: у пациента появляется наклонность к образованию афт в полости рта, разви тию диареи, кожной эритемы, вторич

Фармакологическое лечение боли

Лечение боли при злокачественных но вообразованиях остается большой про блемой.

Одним из препятствий для адекватного обезболивания является отсутствие сис

темы для правильной оценки выраженно сти боли лечащим врачом. Остается несо гласованным вопрос о сроках начала при менения наркотических анальгетиков.

Соматическая боль при раке наиболее часто связана с метастазами в кости: разрушением костей и одновременно протекающими остеобластическими процессами, которые сопровождаются выработкой простагландинов и других провоспалительных веществ.

Висцеральная боль при опухолях свя зана с химическим или механическим раздражением болевых рецепторов поло го органа растущей опухолью или растя жением полого органа при его обструкции.

Нейропатическая боль связана с по вреждением рецепторов, волокон или участка ЦНС. Наиболее частые ситуации ее развития в онкологии — поражение поясничного или подмышечного сплете ний, повреждения нервов при операциях.

Боль при онкологических заболевани ях в большинстве случаев связана с про растанием и сдавливанием тканей опу холью; она также может быть обусловле на лечебным вмешательством:

Боль, связанная с хирургическим лече$ нием:

2 фантомная боль.

Боль, связанная с химиотерапией:

2обусловленная полинейропатией;

2боль в промежности (связанная с по ражением слизистой оболочки пря мой кишки);

2стероидный псевдоревматизм;

2асептический некроз кости;

2головная боль;

2боль, обусловленная мононейропа тией.

Боль, связанная с лучевой терапией:

2 при лучевом фиброзе плечевого сплетения;

2при лучевом фиброзе пояснично крестцового сплетения;

2при лучевой миелопатии;

2 опухоли периферических нервов, индуцированные лучевой терапией.

Острая герпетическая и постгерпетиче$ ская невралгия.

Оценка болевого синдрома включает оценку характера, интенсивности, лока лизации боли, условий ее возникновения. Важно проводить опрос родственников пациента, так как некоторые больные склонны преуменьшать боль или замыка ются в себе. Необходимо проводить общий осмотр и неврологическое исследование пациента (боль в спине, одна из наиболее характерных, может сопровождаться признаками компрессии спинного мозга). Необходима оценка психического статуса (в том числе уровня тревожности, выяв ление депрессии, суицидальных мыслей).

ВОЗ предложила трехступенчатый подход к купированию боли, эффектив ный, по данным различных исследова ний, в 69—100% случаев.

Боль → ненаркотические анальгетики (парацетамол, НПВС) ± адъювантная (вспомогательная) терапия.

Сохраняющаяся или нарастающая боль → “слабые наркотические анальге тики” для мягкой и умеренной боли (ко деин, гидрокодон, оксикодон, трамал) + ненаркотические анальгетики ± адъю вантная терапия.

Сохраняющаяся или нарастающая боль → “мощные” наркотические аналь гетики для умеренной и выраженной бо ли (морфин, гидроморфин, фентанил, метадон) ± ненаркотические анальгети ки ± адъювантная терапия.

Препараты, применяющиеся для облегчения умеренно выражен9 ных болей

Парацетамол дает достаточно выражен ный анальгетический эффект, но прояв ляет меньшую, чем НПВС, противовос палительную активность. Средняя доза

650 мг внутрь каждые 4 ч. Парацетамол в особенности показан пациентам с непе реносимостью аспирина, с язвенной бо лезнью, опасностью развития синдрома Рейе. Следует учитывать необходимость тщательного подбора дозы лицам, зло употребляющим алкоголем.

У НПВС, блокирующих синтез про стагландинов, есть эффект “потолка”: при повышении дозы их обезболиваю щее действие не усиливается. Эффек тивность НПВС для отдельных групп па циентов может быть различной. В целом НПВС в качестве обезболивающих ЛС эффективны в 20—40% случаев.

Аспирин — препарат выбора для лече ния умеренно выраженных болей, в ряду НПВС характеризуется высокой аналь гетической активностью. Средняя доза для приема внутрь составляет 325—650 мг каждые 4 ч.

Целесообразно принимать аспирин в энтеросолюбильной оболочке, а также с пищей, антацидами; желательно одно

временно назначать антисекреторные препараты (омепразол 20—40 мг/сут, фамотидин 80 мг/сут ).

НПВС других типов (табл. 40.5) более удобны в назначении (необходима мень шая кратность введения), представляют меньший риск развития гастропатии, ассо циированной с приемом НПВС, чем аспи рин, однако не лишены иных побочных эф фектов: нефротоксичности (острая почеч ная недостаточность, нефротический синд ром, папиллярный некроз, интерстициаль ный нефрит, IV тип почечного тубулярного ацидоза), миелотоксичности, нарушений коагуляции и др. Пациентам, страдающим язвенной болезнью, при необходимости приема НПВС, целесообразно кроме анти секреторных средств, назначать препарат синтетического простагландина Е2.

Мета анализ исследований, в которых оценивалась частота развития желудоч но кишечных кровотечений при приеме различных НПВС, показал, что наиболее

низким этот показатель был при примене нии ибупрофена в дозе не более 1600 мг/сут. При приеме аспирина, индомета цина, напроксена и сулиндака риск разви тия кровотечения оказался выше, а при приеме кетопрофена и пироксикама — наиболее высоким.

Препараты, применяющиеся для облегчения интенсивных болей

Наркотические анальгетики назначают при неэффективности других обезболи вающих средств.

Длительное назначение наркотичес ких анальгетиков сопровождается раз витием толерантности, физической за висимости. Пациентов и родственников необходимо информировать о низком ри ске развития наркотической зависимос ти от наркотических анальгетиков при лечении ими интенсивной боли.

Полные агонисты опиоидных рецепто$ ров включают морфин, гидроморфин, ко деин, оксикодон, гидрокодон, метадон, ле ворфанол, фентанил. Среди них более “слабыми” являются кодеин, гидрокодон, оксикодон, трамал. Назначение полных агонистов опиоидных рецепторов онколо гическим больным предпочтительнее, по скольку сила их действия зависит от дозы.

К частичным агонистам опиоидных рецепторов относится бупренорфин.

Агонисты$антагонисты опиоидных рецепторов: пентазоцин, буторфанола тартрат, налбуфина гидрохлорид. На значение ЛС этого класса противопока зано пациентам, которые уже получают наркотические анальгетики, поскольку возможно развитие острого синдрома от мены и усиление болей.

Для лечения болей при раке целесооб разно избирать наркотические анальгети ки с коротким периодом полувыведения: морфин, гидроморфон, оксикодон, окси морфон, поскольку в этом случае легче

подобрать режим введения. Дозы и режим назначения некоторых наркотических анальгетиков представлены в табл. 40.6.

Необходимо помнить и инструктиро вать родственников больного об основ ных побочных действиях наркотических анальгетиков:

2 угнетении дыхания (слабая степень угнетения поддается лечебному воз действию зрительной и слуховой сти муляции внимания; при снижении ча стоты дыхания ниже 10 в 1 мин требу ется введение налоксона);

2нарушении сознания — эйфория, спу танность, заторможенность (целесооб разно снижение дозы наркотического анальгетика на 25% с увеличением кратности введения, назначение ко феина, других стимуляторов);

2запорах, диспепсических проявлениях (симптоматическая терапия);

2задержке мочи (целесообразно сниже ние дозы наркотического анальгетика, введение налоксона);

2выраженном кожном зуде (введение малых доз налоксона, дроперидола);

2идиосинкразии (наблюдается при пече ночной недостаточности; может выра жаться в развитии печеночной колики).

Трамадол относят к “нетипичным ана льгетикам” с двойным механизмом дейст вия — подобным наркотическим анальге тикам и антидепрессантам. Трамадол можно безопасно сочетать с НПВС; одно временное применение с антидепрессан тами грозит значительным потенцирова нием их действия. При совместном назна чении с успокаивающими средствами и другими наркотическими анальгетиками рекомендуется снижение дозы.

Средства адъювантной обезболивающей терапии

В качестве адъювантной обезболиваю$ щей терапии назначают ЛС, снижающие

интенсивность, эффективность прежде использовавшихся аналь гетиков;

2провести полноценное физикальное и неврологическое обследование;

2оценить психологические особеннос ти, усугубляющие боль и значение боли для пациента;

2оценить фармакологические харак теристики доступных обезболиваю щих ЛС.

Подобрать адекватную дозу обезболи$ вающего ЛС для данного пациента:

2назначить ЛС в дозе, эквивалентной или несколько большей по обезболи вающему потенциалу в отношении дозы, ранее использовавшегося ЛС;

2обеспечить систематический прием обезболивающего средства (каждые 3—4 ч);

2проинструктировать пациента, ра нее не принимавшего наркотические анальгетики, об использовании их “по потребности”;

2начинать терапию “по потребности” с половинной дозы ЛС;

2проинформировать пациента о воз можности развития побочных эф фектов (в особенности спутанности сознания, заторможенности).

Выбрать путь введения ЛС в зависимо$ сти от потребностей пациента:

2в качестве наиболее простого вы брать пероральный путь введения;

2при невозможности перорального и негативном отношении к паренте ральному пути введения обсудить вопрос о возможности буккального или трансректального введения;

2при необходимости быстрого повы шения дозы наркотических анальге тиков использовать периодическое внутривенное струйное или посто янное (капельное) введение ЛС;

2в домашних условиях, при недо ступности внутривенного введения,

использовать периодическое под кожное струйное или подкожное постоянное (капельное) введение препаратов;

2в случае развития побочных эффек тов при назначении системных нар котических анальгетиков использо

вать эпидуральное или интрате кальное введение ЛС.

Использовать комбинации ЛС для по$ вышения эффективности терапии, уменьшения числа побочных эффектов:

2 знать средства адъювантной тера пии, усиливающие эффект обезбо ливания;

2 использовать нейростимуляторы для уменьшения выраженности за торможенности (кофеин, метилфе нидат);

2использовать трициклические анти депрессанты для лечения нейропа тической боли.

Следить за развитием привыкания:

2отличать привыкание от прогресси рования опухоли;

2переключиться на использование альтернативного наркотического анальгетика;

2для купирования локализованной боли использовать эпидуральную анестезию или локальное обезболи

вание.

Выявлять и устранять побочные эф$ фекты:

2выявлять угнетение дыхания и ис пользовать налоксон для его устра нения;

2комбинировать нейростимуляторы и седативные ЛС;

2использовать противорвотные ЛС при развитии рвоты;

2принимать меры по профилактике запоров;

2при развитии судорог использовать другой анальгетик и успокаиваю щие ЛС.

Различать физическую и психологичес$ кую зависимость:

2 предотвращать синдром отмены введением 25% дозы наркотического анальгетика или снижением дозы на 10% в сутки;

2 при явлениях передозировки мор финоподобных ЛС использовать на локсон для устранения угнетения дыхания без потери обезболиваю щего эффекта.

Периодически переоценивать выра$ женность боли, качество жизни и наст$ роение пациента.

Новые тактики лечения злокачественных новообразований

Планируется внедрение ЛС, действие которых основано на блокировании

рецепторов факторов роста на опухо$ левых клетках, благодаря чему прояв ляется эффект задержки роста и про грессии опухоли, потенцирования дей ствия химио и лучевой терапии. В на стоящее время ЛС этого типа находят ся в фазе клинических испытаний. Ос новные из них (трастузумаб и цетукси маб) представляют собой моноклональ ные антирецепторные антитела, раз личным путем блокирующие сигналы роста.

Препараты, подавялющие ангиогенез

и таким образом препятствующие инва зии и метастазированию опухоли, также находятся в фазе испытаний: антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста, эндостатин, ангиостатин.

Иммунотерапия опухолей — одно из перспективных направлений онкологии

— подразумевает создание клеточных “противораковых вакцин”. Метод осно ван на выделении циркулирующих денд ритных клеток, нагрузке их опухолевым антигеном с последующим возвращением

в кровоток с целью стимуляции реакций цитотоксического противоопухолевого иммунитета. При раке толстой кишки ис пытываются вакцины, “нагруженные” карциноэмбриональным антигеном.

Методы первичной профилактики злокачественных новообразований желудочно9кишечного тракта

Основные из них включают изменение образа жизни: поддержание нормального индекса массы тела, отказ от курения и злоупотребления алкоголем; увеличение содержания в рационе овощей, фруктов, пищевых волокон и снижение содержа ния красного мяса и животных жиров.

В профилактике развития первичного рака печени большое внимание уделяет ся прививке от гепатита В, лечению хро нических вирусных гепатитов В и С.

Продолжаются исследования эффек тивности НПВС, антиоксидантов (рети ноидов, витамина Е, селена и др.), каль ция в предотвращении развития злока чественных новообразований.

Литература

1.Вудли М., Уэлан А., ред. Терапевтический справочник Вашингтонского универси) тета. Пер с англ. М.: Практика, 1995.

2.Денисов И.Н., Кулаков В.И., Хаитов Р.М. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине. М.: ГЭОТАР) МЕД, 2001.

3.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., ред. Краткое руководство по гас) троэнтерологии. М.: М)Вести, 2001.

4.Котельников Г.П., Яковлев О.Г., ред. Практическая гериатрия: Руководст) во для врачей. Самара: Самарский Дом печати, 1995.

5.Cutson T.M. Management of cancer pain. Prim Care. 1998; 25: 407.

6.Fauci A.S., Braunwald E., Isselbacher K.J., et al., editors. Harrison’s 1. Princi) ples of Internal Medicine. 14th edition. USA: The McGraw)Hill Companies, Inc., 1998.

7.Fishman S.M., et al. The opioid contract in the management of chronic pain. J Pain Symptom Manage. 1999; 18: 27.

8.Henry D. et al. Variability in risk of gas) trointestinal complications with individ)

ual non)steroidal anti)inflammatory drugs: Results of a collaborative meta) analysis. BMJ. 1996; 312: 1563.

9.Herfindal Е.Т., Gourley D.R., editors. Textbook for therapeutics: drug and dis) ease managеment. 6th ed. Baltimore, USA: Williams & Wilkins, 1996.

10.Portenoy R.K. Managing cancer pain poorly responsive to systemic opioid ther) apy. Oncology. 1999; 13 Suppl 5 2 :25.

Любой практикующий врач должен обладать навы ком оценки трофологического статуса пациента, что, безусловно, служит неотъемлемой частью непосред ственного обследования больного, и определять вари анты белково энергетической недостаточности. Те или иные нарушения питания характерны для раз личных заболеваний органов пищеварения, а их своевременное выявление и коррекция входят в ком плекс ведения гастроэнтерологического пациента.

В индустриально развитых странах мира одной из основных проблем здравоохранения становится ожирение, от которого страдают до 50% населения. В связи с тем, что в последнее время возрастает число пациентов с нервной анорексией и булимией (эти пациенты часто обращаются именно к гастро энтерологу) возникла необходимость осветить и эти патологические состояния. В главе, посвященной нарушениям питания, приведены основные аспек ты фармакотерапии указанных состояний.

Организация энтерального и парентерального пи тания имеет для ряда пациентов с заболеваниями ор ганов пищеварения жизненно важное значение. Вглаве представлены показания для искусственного питания, основные виды питательных смесей, воз можные осложнения энтерального и парентерального питания и методы их коррекции. Приведены совре менные представления о диетотерапии, которые пре терпели за последние годы существенные изменения.

Питание необходимо для обеспечения и поддержа ния нормальной работы органов и систем, физической активности, роста и репарации поврежденных тка ней. Человеческому организму требуется приблизи тельно 40 питательных веществ. Питательные веще ства считаются незаменимыми, если они не могут синтезироваться в организме и в случае их недоста точности развиваются патологические изменения, ко торые приходят в норму только при коррекции дефи цита. К необходимым питательным веществам отно сятся незаменимые аминокислоты, водорастворимые и жирорастворимые витамины, минералы и незаме нимые жирные кислоты.