Глава 2. Средства с гастропротективным эффектом

Указатель описаний ЛС

Обволакивающие средства:

Синтетический аналог простагландина Е1:

Мизопростол

В этой главе рассматриваются ЛС, оказывающие защитное действие на слизистую оболочку желуд ка и двенадцатиперстной кишки. Они относятся к двум группам, различающимся по механизму дей ствия и другим фармакологическим свойствам:

2обволакивающие и вяжущие ЛС;

2синтетические аналоги простагландинов.

Обволакивающие и вяжущие средства

кого слоя собственного гелеобразного ве щества (обволакивающее действие) или вследствие денатурации белков слизи или некротизированных тканей (вяжу щее действие). Эти ЛС создают защит ный слой преимущественно в области

язвенного дефекта, способствуя зажив лению язвы. Определенное значение для проявления действия ЛС имеют выра женные в разной степени антисептичес кий, абсорбирующий, местный противо воспалительный и сосудосуживающий эффекты. Препараты висмута не только предохраняют слизистую оболочку от химического повреждения, но и облада ют антибактериальным действием в от ношении H. pylori. Препараты альгино вой кислоты, как показали сцинтиграфи ческие исследования, образуют пенис тую субстанцию, которая локализуется в верхних отделах желудка, и при гастро эзофагеальном рефлюксе происходит преимущественный заброс в пищевод не агрессивного содержимого желудка, а инертной пены.

Ряд свойств коллоидного препарата висмута позволяет выделить его из дру гих висмутосодержащих субстанций.

Висмута субсцитрат коллоидный ока зывает следующее действие.

2 Селективно связывается с белками дна язвы и создает коллоидно белко вый защитный слой — барьер для со ляной кислоты, препятствующий по вреждению этой области, лишенной защитного эпителиального покрова. После приема ЛС при рН 4 и ниже (2,5—3,5) под действием соляной кис лоты происходит осаждение нераство римого оксихлорида и цитрата висму та, в результате чего язвы покрывают ся защитным налетом.

2Увеличивает образование желудочной слизи и изменяет ее состав, повышая содержание в ней как кислого, так и нейтрального муцина.

2Связывает пепсин и снижает его ак тивность, особенно при низких значе ниях рН (1,6), в наибольшей степени ингибируя пепсин 1, уровень которого повышен при язвенной болезни.

2Стимулирует локальный синтез про стагландинов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной киш ки. Это действие сохраняется еще не которое время после эвакуации ЛС из желудка. Как известно, простаглан дины увеличивают секрецию слизи и ионов гидрокарбоната, усиливают кровоток в слизистой оболочке, обес печивают реконструкцию экстрацел люлярного матрикса и полноценный ангиогенез, подавляют продукцию цитокинов клетками воспалительного инфильтрата.

2Оказывает репаративный эффект, опосредованный эпидермальным фа ктором роста.

2Коллоидный субцитрат висмута об

ладает антимикробным действием в отношении Helicobacter pylori. Зна чения МПК этого ЛС доказывают, что оно является одним из наиболее активных антихеликобактерных ЛС, в том числе среди препаратов висму та. Монотерапия коллоидным субци тратом висмута приводит к эрадика ции хеликобактера у 30% больных, комбинированная терапия (трех или четырехкомпонентная) — у 80—90% пациентов. Установлено, что после однократного приема ЛС его содер жание в гастродуоденальной слизис той оболочке через 3 ч многократно превышает МПК. Предполагается, что бактерицидный эффект солей висмута проявляется местно — в пределах слизистой оболочки. По данным электронной микроскопии, частицы висмута накапливаются по ходу мембран и в периплазматичес ком пространстве бактериальной

клетки. В опытах in vitro вслед за этим наблюдалось отслоение цито плазматической мембраны от кле точной стенки. Кроме того, коллоид ный субцитрат висмута блокирует

способность H. pylori к адгезии к эпителиоцитам. Отложение висмута вдоль мембран бактерий с последую щим разрушением микроорганизмов, потеря адгезивных свойств обнару жены и in vivo через 2 ч после при ема ЛС. Показано также, что оно ин гибирует ферменты, необходимые для нормальной жизнедеятельности бактерии — уреазу, каталазу и фос фолипазу. Так, in vitro продемонст рировано, что за счет торможения фосфолипазной активности бакте рий коллоидный субцитрат висмута предохраняет от деградации фосфо липиды желудочной слизи. Моноте рапия коллоидным субцитратом вис мута в большинстве случаев приво дит к рубцеванию язвы в течение 4 недель.

Фармакокинетика

Коллоидный субцитрат висмута не аб сорбируется из желудочно кишечного тракта. Однако в течение всего периода лечения незначительное количество ви смута может отщепляться от коллоида и поступать в кровь. Висмут, поступивший в кровь, выводится с мочой, и его концен трация в плазме после окончания лече ния быстро снижается.

При приеме сукральфата в желудоч но кишечном тракте всасывается до 5% дисахаридного компонента и менее 0,02% алюминия. Выводится преимущественно с фекалиями, небольшое количество сульфатного дисахарида (попавшего в системный кровоток) экскретируется почками.

Место в терапии

Большинство обволакивающих и вяжу щих ЛС в настоящее время играют вспомогательную роль в фармакотера пии ГЭРБ, гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты висмута, более 40 лет ис пользуемые для лечения эрозивно яз венных поражений желудка и двенад цатиперстной кишки, и в настоящее время субцитрат коллоидного висмута является одним из основных ЛС схем терапии, направленной на уничтоже ние инфекции H. pylori.

См. ст.: “Хронический гастрит”, “Язвенная болезнь желудка и двенадца/ типерстной кишки”.

Эффективность субцитрата коллоидного висмута и сукральфата при язвенной бо лезни сопоставима с эффективностью Н2 гистаминоблокаторов.

Противопоказания и предостережения

Препараты висмута и алюминия проти вопоказаны при дисфагии, кишечной не проходимости, беременности, выражен ных нарушениях функции почек и инди видуальной непереносимости. Препара ты висмута не следует применять также при кормлении грудью.

Взаимодействия

Обволакивающие ЛС уменьшают всасы вание других ЛС, в частности, препара ты висмута снижают всасывание тетра циклинов. Совместное применение раз ных препаратов висмута может привес ти к повышению концентрации висмута в крови.

Побочные эффекты

При приеме препаратов висмута на блюдается потемнение окраски кала, иногда это требует дифференциально го диагноза с меленой. При длительном бесконтрольном приеме препаратов висмута возможны запоры или учаще ние стула, обратимое нарушение функ ции почек или почечная недостаточ ность, парестезии, бессонница, сниже ние памяти, энцефалопатия. Комбини рованные ЛС, содержащие магний, оказывают послабляющее действие, содержащие алюминий — могут вызы вать запоры, сухость во рту, тошноту, головную боль, головокружение, сон ливость.

Литература

1.Lambert J.R., Midolo P. The action of bis/ muth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; v. 11; (Suppl 1), p. 2733.

2.Lee S.P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate: diffusion barrier to hydrochloric acid. Scand. J. Gastroenterol. 1982; v. 17; (Suppl 80), p. 17—21.

3.Scarpignato C., Galmiche J.P. Antacids and alginates in the treatment of gastroe/ sophageal reflux disease: how do they work and how much are they cliniclly useful? In: Advances in Drug therapy of gastroe/ sophageal reflux disease. Scarpignato C. (Ed.), Front. Gastrointest. Research. — Karger, Basel. 1992; v. 20; p. 153—181.

Простагландины

Механизм действия

Простагландины обладают многогранной физиологической активностью. Функция простагландинов по отношению к гастро дуоденальной слизистой оболочке явля ется протективной. В эксперименте по казано, что экзогенно введенные про стагландины способствуют устойчивости слизистой оболочки к таким повреждаю щим агентам, как НПВС, этанол, желч ные кислоты, растворы кислоты и солей. Спектр основных физиологических эф фектов простагландинов включает:

2стимуляцию секреции ионов гидрокар боната и слизи;

2усиление местного кровотока слизис той оболочки;

2активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации;

2подавление продукции соляной кисло ты и пепсина.

Мизопростол представляет собой синте тический аналог простагландина Е1. Он связывается с Pg рецепторами парие тальных клеток слизистой оболочки же лудка и оказывает антисекреторное и ци топротективное действие. ЛС снижает ба зальную (в том числе ночную) и стимули рованную (пищей, гистамином, пентагаст рином) секрецию желудочного сока и его кислотность, базальную секрецию пепси на и повышает защитные свойства слизи стой оболочки желудка идвенадцатипер стной кишки. Цитопротекторный эффект ЛС связан со способностью мизопростола стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный мест ный кровоток и усиливать пролиферацию эпителия в ответ на повреждение.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно всасывается. В печени подвергается био трансформации первого прохождения с образованием активной мизопростоло вой кислоты. Максимальная концентра ция в крови достигается в среднем через 12 мин, циркулирует в сосудистом русле в связанной с белками (на 90%) форме. Равновесная концентрация устанавли вается в течение 2 суток. Кумуляции не наблюдается. Т1/2 составляет 20—40 мин. 80% дозы выводится с мочой. При нару шении функции почек может повышать ся максимальная концентрация и удли няться Т1/2. Действие начинается через 30 мин и продолжается 3 ч.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Мизопростол показан для профилактики и лечения эрозивно язвенных пораже ний желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВС.

Как известно, НПВС ингибируют фер мент ЦОГ, имеющий два изомера — ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Снижение активности ЦОГ 2 и подавление образования про стагландинов из арахидоновой кислоты в очаге воспаления собственно и определя ет противовоспалительное действие НПВС. Угнетение ЦОГ 1 приводит к тор можению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и почках, что проявляется образованием язв в же лудке и двенадцатиперстной кишке, а также снижением диуреза. Таким обра зом, уменьшение синтеза простагланди нов является основной (но не единствен ной) причиной гастропатии, обусловлен ной приемом НПВС. Поэтому назначение экзогенных простагландинов при язвах,

связанных с приемом НПВС, этиологи чески обоснованно.

Мизопростол существенно снижает риск язвообразования при приеме НПВС. Было проведено несколько кли нических исследований, которые пока зали, что назначение синтетического аналога простагландина Е1 больным на фоне приема НПВС предотвращает по явление язв и в желудке, и в двенадца типерстной кишке. Метаанализ показал дозозависимый эффект препарата: сравнивали эффективность дозы 400 мкг (5 исследований; 2371 человек), 600 мкг (1 исследование; 928 человек) и 800 мкг (6 исследований; 2155 человек). Риск воз никновения язвы в желудке был мини мальным при приеме наиболее высокой дозы синтетического мизопростола — RR=1,18, 95% CI 0,11 — 0,28, тогда как при приеме 400 мкг он составил 0,38 (95% CI 0,30 — 0,49). Различие статистически достоверно, хотя результаты при приеме средней дозы достоверно не отличались от меньшей и большей дозы. Риск воз никновения дуоденальной язвы не зави сел от дозы ЛС.

Особое значение имеет исследование MUCOSA, которое показало, что ЛС пре дотвращает серьезные гастроинтести нальные проблемы, связанные с НПВС, — перфорацию язвы, кровотечение, суже ние выходного отдела желудка. У боль ных ревматоидным артритом на фоне приема НПВС в течение 6 месяцев наблю дения удалось продемонстрировать сни жение частоты этих осложнений на 40% при приеме мизопростола (25 случаев с осложнениями из 4404 больных) по срав нению с плацебо (42 случая с осложнени ями из 4439).

Поэтому ЛС рассматривается как пре парат первой линии для первичной про филактики осложнений НПВС гастро патии, особенно при наличии факторов риска.

Как показало исследование OMNIUM достоверно более активны, чем мизопрос тол, при лечении желудочных язв, вы званных НПВС, и особенно при лечении дуоденальных язв. Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эро зий более активно происходит при приме нении синтетического аналога простаг ландина. Во второй фазе этого исследова ния изучалась возможность омепразола во вторичной профилактике эрозивно яз венных поражений, вызванных НПВС. Больные, у которых зарубцевались эро зии или язвы в результате первой фазы, прошли повторную рандомизацию и были отобраны в сравнительные группы, за ко торыми наблюдали в течение 6месяцев: ИПП превосходил мизопростол как пре парат для вторичной профилактики НПВС гастропатий. Однако если учиты вать только возникновение эрозий, то ми зопростол был более эффективен по срав нению с омепразолом или плацебо.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчув ствительность к ЛС, тяжелые наруше ния функции печени, артериальная ги потония, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность (ЛС вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и может спровоцировать выкидыш) и кормление грудью, детский и юношес кий возраст (до 18 лет).

Взаимодействия

Антацидные ЛС снижают биодоступ ность, а ЛС, содержащие магний, повы шают риск развития диареи.

Побочные эффекты

Боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея (один из наиболее частых побочных эффектов), сокращения мат ки, нарушение менструального цикла, постменопаузальные вагинальные кро вянистые выделения, кожная сыпь, го ловная боль. Крайне редко встречаются судороги.

Литература

1.Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L. et al. Omeprazole versus misoproctol for NSIAD/induced ulcer management. N. Engl. J. Med. 1998; v. 338; p. 727—734.

2.Rostom A., Maetzel A., Tugwell P., Wells G. Ulcer disease and non/steroidal anti/ inflammatory drugs: etiology and treat/ ment. J. McDonald, A. Borroughs, B. Feagan Evidence based gastroenterology and hepatology. London. BMJ Books; 1999; p. 91—117.

3.Silverstain F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduces serious gastroin/ testinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non/ steroidal anti/inflammatory drugs. Ann. Intern. Med. 1995; v. 123; p. 241—249.

Указатель описаний ЛС

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов:

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов — класс антисекреторных ЛС, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепто ров гистамина париетальной клетки.

Общий принцип химического строения Н2 блока торов одинаков, однако конкретные соединения от личаются друг от друга или от гистамина, например алифатическими радикалами. Циметидин содер жит в качестве основы молекулы имидазольный ге тероцикл, ранитидин является производным фура на, фамотидин и низатидин — тиазола.

Ранитидин висмут цитрат — комбинированное ЛС, созданное после установления патогенетичес кой роли H. pylori для заболеваний верхних отде лов ЖКТ, объединяющее антисекреторный эффект и антихеликобактерную активность.

биодоступностью, величина которой максимальна у низатидина, роксати дина. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1—2 часов после приема. Эти ЛС под вергаются частичной биотрансформа ции в печени; в значительном количе стве (особенно при внутривенном вве дении) выводятся в неизменном виде почками. Таким образом, блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов харак теризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. У пациен тов с почечной недостаточностью при нарушении функции печени, а также у пожилых людей клиренс снижается. Данный класс ЛС проникает через ге матоэнцефалический барьер.

Антисекреторный эффект

Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продук ции (при стимуляции не только гиста мином, но и ацетилхолином, инсули ном, кофеином и при приеме пищи) — важнейшее качество антагонистов Н2 рецепторов. Продолжительность ан тисекреторного эффекта этих ЛС со ставляет 4—8 часов (по данным неко торых авторов — 12 часов). Немало важным качеством следует назвать ингибирующее влияние на ночную кислотную продукцию.

Место в терапии

В 80 е гг. ХХ века блокаторы Н2 рецепто ров гистамина стали терапией выбора влечении язвенной болезни двенадцати перстной кишки и желудка. Их внедрение в клиническую практику привело к сокра щению сроков заживления язвы и числа

госпитализаций по поводу этого заболева ния в целом, позволило улучшить качест во жизни тысяч больных язвенной болез нью. В настоящее время лидирующее по ложение в лечении кислотозависимых за болеваний принадлежит ИПП, которые превосходят антагонисты Н2 рецепторов гистамина по выраженности и продолжи тельности антисекреторного воздействия.

Показаниями к назначению служат:

2ГЭРБ с эзофагитом или без него;

2язвенная болезнь желудка и двенад цатиперстной кишки в случае, когда признана оправданной тактика курсо вой и поддерживающей терапии анти секреторными ЛС;

2синдром Золлингера—Эллисона;

2симптоматические и лекарственные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;

2профилактика аспирационных пнев моний, возникающих в связи с реф люксом содержимого желудка в пище вод (применяют перед общей анесте зией за 4 ч до начала операции);

2кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в том числе инъекционные формы;

2панкреатиты.

Ранитидин висмут цитрат признан ба зисным препаратом для схем терапии, направленной на уничтожение инфек ции H. pylori, в качестве первого эради кационного курса.

См. ст.: “Хронический гастрит”, “Язвенная болезнь желудка и двенадца) типерстной кишки”.

Клинические исследования показали, что процент эрадикации H. pylori при ис пользовании схем, основанных на ИПП, такой же, как и при назначении схем с ранитидин висмут цитратом. Другие блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов не рекомендуются для комбинированной терапии H. pylori.