Глава 34. Хронические воспалительные заболевания кишечника

Указатель описаний ЛС

Цитостатики:

Метотрексат

Другие ЛС:

Дегидратационные растворы

Кортикотропин

Энтеральное питание:

Болезнь Крона — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмураль% ным гранулематозным воспалением с сегментар% ным поражением разных отделов пищеваритель% ного тракта.

Эпидемиология

Распространенность болезни в мире составляет 50—70 случаев на 100 000 населения. Наиболее вы сокая распространенность наблюдается в сканди навских странах. Первый эпизод заболевания, как правило, возникает в возрасте от 15 до 35 лет. Муж чины и женщины поражаются одинаково часто. У родственников первой линии пациентов с болезнью Крона риск развития данного заболевания в 10 раз больше, чем в популяции. Если больны оба родите ля, то в 50% случаев их дети заболевают болезнью Крона в возрасте моложе 20 лет.

Этиология и патогенез

Причины развития болезни Крона в настоящее время неизвестны. Давно замечено, что некоторые характеристики этой патологии характерны для наследственных заболеваний: начало болезни в детском и молодом возрасте, семейная отягощен ность, сходность клинического течения заболева ния внутри одной семьи, при этом дети заболевают раньше, чем родители. Обнаружено множество му таций, чаще встречающихся при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, чем в среднем в популяции.

В1996 г. Дж. П. Хугот (с соавт.) впервые опубли ковали результаты обнаружения участка генома в 16 й хромосоме, названного IBD1 и определяющего предрасположенность к болезни Крона.

Внастоящее время рабочей гипотезой, касаю щейся патогенеза болезни Крона, служит предпо ложение о нарушении иммунного ответа на кишеч ную микрофлору у генетически предрасположен

ных лиц. Роль кишечной микрофлоры подтверждают исследования на мышах, у которых в стерильном состоянии бо лезнь Крона не развивалась, но призна ки заболевания возникали при попада нии в кишку обычных непатогенных ми кроорганизмов.

Клинические признаки и симптомы

Классическая клиническая картина скла дывается из следующих признаков:

2хроническая диарея (иногда ночная);

2боли в животе;

2потеря массы тела;

2лихорадка;

2наличие крови в кале;

2пальпируемое уплотнение кишки;

2перианальные трещины, свищи и аб сцессы.

К внекишечным симптомам относятся воспалительные поражения глаз, кожи, суставов, у детей — задержка роста и появления вторичных половых призна ков.

Хотя заболевание обычно развивается постепенно, иногда оно принимает мол ниеносную форму или начинается с ток сического мегаколона.

Несмотря на возможную гетероген ность, индивидуальность клинической картины и осложнений, можно выделить три формы заболевания:

2воспалительную;

2фибростенотическую;

2с образованием свищей.

Чаще всего поражаются подвздошная кишка и толстая кишка, что осложняется непроходимостью кишечника, формиро ванием воспалительного конгломерата и абсцесса. Непроходимость кишечника может быть обусловлена сужением вследствие воспаления, фиброза и спаеч ного процесса. Дифференциальный диа гноз в этом случае основывается на кли нической картине (признаки активного воспалительного процесса) и данных пре дыдущих рентгенологических исследо ваний. Картина острого илеита может на поминать приступ аппендицита. Харак%

терно, что еще до возникновения ки% шечной симптоматики процесс локали% зуется в перианальной области. При по ражении толстой кишки появляются примесь крови в кале, перианальные ос ложнения и внекишечные симптомы, в том числе признаки вовлечения кожи или суставов. Болезнь Крона с изолиро ванным поражением толстой кишки сложно дифференцировать от неспеци фического язвенного колита. Диффузный еюноилеит встречается реже, но часто сопровождается развитием множествен ных участков стеноза, избыточным рос том бактерий и энтеропатией с потерей белка.

К факторам, провоцирующим реци% див, относятся интеркуррентные инфек ции (инфекции верхних дыхательных путей, кишечные инфекции), курение, прием нестероидных противовоспали тельных средств (НПВС). Влияние эмо циональных стрессов на начало заболе

вания или возникновение рецидива пока не доказано. Хотя многие пациенты (и члены их семей) утверждают, что стресс явился важным фактором, провоцирую щим начало или рецидивирование забо левания, установить взаимосвязь между его течением, психологическими харак теристиками и эмоциональными пере грузками не удалось.

Определение активности болезни Кро на затруднено гетерогенностью локали зации поражения, наличием осложнений. Не существует одного симптома, по кото рому можно было бы достоверно выста вить диагноз болезни Крона. Сложные ин дексы активности заболевания применя ются при проведении контролируемых клинических исследований, но не оконча тельно еще вошли в повседневную клини ческую практику. Наиболее распростра ненным способом оценки клинической ак тивности заболевания и эффективности проводимой терапии служит индекс кли нической активности по Бесту (табл. 34.1). Кроме того, разработаны индексы эндо скопической активности заболевания.

Длительное течение болезни Крона по вышает риск развития рака и лимфомы.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз болезни Крона основывается на сочетании эндоскопических, рентгено% логических и морфологических данных, свидетельствующих о наличии очагово го, асимметричного, трансмурального и

гранулематозного воспаления. Последо вательность применения методов диа гностики зависит от клинической карти ны, данных объективного обследования и лабораторных показателей.

Ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и маг%

При сравнении различных доз месала зина (3—4 г/сут) не выявлено достовер ной разницы между эффективностью препарата и плацебо, однако низкое ме тодологическое качество и небольшой размер указанных исследований не поз воляют отказаться от применения ЛС этой группы при болезни Крона с пора жением подвздошной и толстой кишки.

Результаты крупных контролируемых клинических исследований, проведен ных в 70—80 х гг. XX века в США и Ев ропе, свидетельствуют о большей эф фективности сульфасалазина по сравне нию с плацебо при обострении болезни Крона с поражением подвздошной и тол стой кишки. Хотя сульфасалазин менее эффективен, чем КС, приблизительно у 50% пациентов была достигнута клини ческая ремиссия. Менее очевидна эф фективность сульфасалазина при лока лизации воспалительного процесса в тонкой кишке.

Эффективность ципрофлоксацина по сравнению с месалазином (4 г/сут) была оценена в ходе 6 недельного контроли руемого исследования:

А Ципрофлоксацин1 г/сут внутрь

При этом клиническая ремиссия была достигнута приблизительно у 50% паци ентов из каждой группы.

Для пациентов, не чувствительных к аминосалицилатам, может быть эффек тивен метронидазол:

АМетронидазолмг/кг/сут внутрь 10—20

Входе плацебо контролируемого ис следования метронидазола (10—20 мг/кг/сут) при легкой и средней степени тяжести заболевания выявлено, что ме

тронидазол более эффективен при илео колите и колите, чем при изолированном поражении подвздошной кишки. Однако небольшой размер исследования не поз волил определить зависимость эффекта от дозы препарата. В то же время дли тельное применение метронидазола про тивопоказано в связи с высоким риском развития периферической полинейро% патии.

Кроме того, при локализации процесса в подвздошной и восходящей толстой кишке доказана высокая эффективность будесонида (специальная форма КС с высвобождением активного вещества в дистальном отделе подвздошной кишки и преимущественным местным воздей ствием).

Будесонид внутрь 9 мг/сут (пре А имущественно при поражении иле

оцекальной области, снижая дозу в зависимости от клинической кар тины или Преднизолон внутрь 60 мг/сут, по

5—10 мг/нед, снижая дозу в зависи мости от клинической картины

Данные относительно эффективности лечения болезни Крона у пациентов с

поражением верхних отделов желудоч% но%кишечного тракта (пищевода, же лудка и тощей кишки) пока противоре чивы. Выраженность симптомов болезни Крона с поражением верхних отделов желудочно кишечного тракта уменьша ется на фоне приема ингибиторов про тонной помпы (ИПП). Так как еюноилеит часто осложняется синдромом избыточ ного роста бактерий, в данном случае по казан курс антибактериальной терапии.

Оценку эффективности начатой тера пии проводят в течение нескольких не дель. При достижении ремиссии назна чают поддерживающую терапию.

Обострение средней степени тяжести и тяжелое

В данном случае назначают преднизо% лон или будесонид до исчезновения симптомов (в среднем на 7—28 дней):

АПреднизолон внутрь 40—60 мг/сут, по 5—10 мг/нед или

Будесонид внутрь 9 мг/сут (пре имущественно при поражении илеоцекальной области)

При абсцессах необходимы антибакте% риальная терапия и дренирование аб сцесса. Инфликсимаб (химерные моно клональные антитела к ФНО) назначают в отсутствие ответа на применение ами носалицилатов, антибиотиков, КС и им муномодуляторов. Улучшение через 4 нед после инъекции инфликсимаба на блюдалось у 80% пациентов, у 50% была достигнута ремиссия. На фоне инфузии инфликсимаба возможно развитием ост рых и отсроченных инфузионных реак ций, в том числе реакций поздней гипер чувствительности. Кроме того, возможно формирование антихимерных антител и антител к ДНК.

В настоящее время исследования, в ко торых бы проводилась оценка режима до зирования КС при болезни Крона, отсут ствуют. При сравнении с плацебо у 50— 70% пациентов, получавших преднизон в дозе 0,5—0,75 мг/кг/сут, клиническая ре миссия была достигнута в течение 8— 12 нед. При достижении ремиссии дозу КС постепенно уменьшают (на 5—10 мг/нед до достижения суточной дозы 20 мг, затем на 2,5—5 мг/нед до полной отмены).

Эффективность приема будесонида (9 мг/сут) при болезни Крона с пораже нием подвздошной и слепой кишки ока залась сравнимой с эффективностью преднизона и преднизолона (40 мг/сут),

но при этом значительно реже регистри ровались побочные эффекты.

Более 50% пациентов, получавших КС в фазе обострения, становятся стероидо% зависимыми или стероидорезистентны% ми. Большую часть из них составляют курильщики и пациенты с локализацией процесса в толстой кишке. Сочетание КС с аминосалицилатами не сопровождает ся повышением ответа на лечение. В то же время при добавлении к КС азатио прина и 6 меркаптопурина эффектив ность лечения повышается, но ее оценку можно проводить только через 4 мес по сле начала терапии. В настоящее время режим оптимального дозирования и ме тоды оценки эффективности лечения азатиоприном не изучен в клинических исследованиях, однако эмпирически по добрана доза 2,5 мг/кг/сут для перо рального применения:

C Азатиопринмг/кг/сут внутрь 2,5

Внутривенное введение азатиоприна не имеет преимуществ перед его при емом внутрь.

Парентеральное введение метотрекса та позволяет снизить дозу КС у стерои дозависимых пациентов:

C Метотрексатмг/нед п/к или в/м 25

Тяжелая или фульминантная (молниеносная) форма

Сохранение симптомов заболевания на фоне приема КС или инфликсимаба, а также наличие лихорадки, частой рвоты, симптомов непроходимости кишечника, кахексии и абсцесса служат основанием для госпитализации больного. При нали чии симптомов непроходимости кишеч ника или болей в животе требуется кон

сультация хирурга. УЗИ и КТ позволяют подтвердить или исключить формирова ние абсцесса. При диагностике абсцесса производят чрескожное или хирургиче% ское дренирование. После исключения абсцесса, а также в случае, если пациент получал пероральные КС, назначают КС (в пересчете на преднизолон):

BПреднизолоновый эквивалент в/в 40—60 мг

При обезвоживании необходима инфу зионная терапия электролитными рас% творами. В случае тяжелой анемии и кровотечения проводят переливание крови. При непроходимости кишечника и крайне тяжелом состоянии больного на значают парентеральное питание. Эф фективность полного парентерального питания не доказана. Оно показано в слу чае невозможности энтерального пита ния. Симптомы стеноза вследствие фиб роза часто исчезают на фоне паренте рального питания и терапии КС, но вновь возникают при снижении дозы препара тов. При стенозировании, обусловленном воспалением, помимо КС показаны анти% биотики широкого спектра действия.

При тяжелой и фульминантной форме болезни Крона показано внутривенное введение КС:

CПреднизолоновый эквивалент в/в 40—60 мг/сут (постепенно умень

шая дозу на 5—10 мг/нед до дости жения суточной дозы 20 мг, затем на 2,5—5 мг/нед до полной отмены)

Хотя исследования по режиму дозиро вания отсутствуют, наиболее часто КС применяют в дозе 40—60 мг /сут в пере счете на преднизолон.

Внутрь или в/в, постепенно снижая дозу в зависимости от клинической кар тины:

Вместо внутривенных КС возможно применение АКТГ, но при этом повыша ется риск развития кровоизлияния в надпочечники. В отсутствие эффекта от внутривенного введения КС показано внутривенное введение циклоспорина. Данных, позволяющих рекомендовать широкое применение инфликсимаба при тяжелой форме болезни Крона, пока не получено:

DИнфликсимаб в/в медленно одно кратно 5 мг/кг

Отсутствие ответа на активную лекар ственную терапию служит показанием к

хирургическому лечению.

Перианальное поражение

При остром гнойном воспалении с фор мированием перианальных или перирек тальных абсцессов требуется хирурги ческое вмешательство — дренирование абсцесса. В случае формирования не гнойного хронического свища либо пери анальной трещины назначают антибак% териальные препараты, иммунодепрес% санты или инфликсимаб.

Негнойные перианальные осложнения болезни Крона обычно купируются метро нидазолом или сочетанным применением

метронидазола и ципрофлоксацина:

CМетронидазол внутрь 400 мг 2—3 р/сут, 2—3 мес или

Метронидазол внутрь 400 мг 2—3

р/сут

+

Ципрофлоксацин внутрь 500 мг 2 р/сут, 2—3 мес

Считается, что для профилактики та ких осложнений необходима длительная антибактериальная терапия, однако в

случае применения метронидазола сле дует проводить тщательное наблюдение за пациентом для исключения развития периферической полинейропатии. В большинстве случаев необходима дли тельная терапия азатиоприном или 6% меркаптопурином.

В плацебо контролируемых исследо ваниях показана эффективность трех кратной инфузии инфликсимаба 5 мг/кг на 0, 2 й и 6 й неделях, которая прояви лась закрытием более 50% свищей у па циентов с отсутствием ответа на КС, ан тибиотики и иммуномодуляторы:

BИнфликсимаб в/в 5 мг/кг, повтор ные инъекции через 2 и 6 нед

Поддерживающая терапия

КС не должны использоваться в качестве поддерживающей терапии. После приме нения КС в острую фазу заболевания сле дует перейти на поддерживающую тера пию азатиоприном или 6%меркаптопури% ном. После хирургического вмешательст ва по поводу болезни Крона для профи лактики рецидива применяют аминосали% цилаты, азатиоприн или меркаптопурин.

В случае применения КС необходимо четко различать зависимость от КС и поддерживающую терапию КС. Стерои% дозависимость означает невозможность снижения дозы КС или возобновление симптомов при снижении до определен ной дозы. Риск развития такой зависи мости выше у молодых лиц, пациентов с поражением толстой кишки и куриль щиков. Поддерживающая терапия — это лечение для профилактики рецидива. Без поддерживающей терапии после проведения терапии КС в острую фазу практически в 100% случаев развивается рецидив в течение 1 года.

Сульфасалазин и месалазин неэффек тивны для поддержания ремиссии после терапевтически купированного обострения.

Азатиоприн и меркаптопурин позволяют снизить дозу КС и поддерживать ремис сию. Первый результат лечения можно оценить через 2—3 мес. В течение всего пе риода поддерживающей терапии цитоста тиками следует не менее одного раза в 3 мес проводить клинический анализ крови для исключения отсроченной нейтропении. Панкреатит, как правило, через несколько недель после начала терапии наблюдается у 3—15% пациентов. Риск развития злока чественной опухоли на фоне такой терапии не повышен. Данных об эффективности поддерживающей терапии метотрексатом пока не получено. Циклоспорин для про филактики рецидива не показан.

После хирургического вмешательства по поводу болезни Крона прием сульфа% салазина (более 3 г/сут) и месалазина

(более 3 г/сут) снижает риск развития рецидива в течение первых 3 лет после операции.

Краткосрочное применение высоких доз метронидазола (20 мг/кг) также уменьшает вероятность развития реци дива в течение одного года.

Хирургическое лечение

Для лечения осложнений и не контроли руемой терапевтическими мероприяти ями формы заболевания показаны:

2 резекция измененного вследствие воспаления участка кишки;

2стриктуропластика;

2дренирование абсцесса.

Хирургическая резекция, исключая то тальную колэктомию с наложением илео стомы, редко приводит к излечению. Тем не менее хирургическое вмешательство

требуется приблизительно 2/3 пациентов для купирования тяжелого кровотечения, при перфорации кишки, непроходимости кишечника, абсцессах и фульминантной форме заболевания. Чаще всего показа ниями к хирургическому вмешательству становятся рефрактерная форма заболе вания или тяжелые побочные эффекты проводимой терапии (стероидозависи мость). В случае неэффективности актив ной терапии в течение 7—10 дней при тя желой форме заболевания требуется кон сультация опытного хирурга.

Крайне важно своевременное проведе ние вмешательства, так как обычно по сле резекции или стриктуропластики качество жизни больных быстро восста навливается, а поддерживающая тера пия позволяет предотвратить риск раз вития рецидива.

Обструкция или стенозирование

При этих состояниях проводят паренте ральное питание.

Хроническое активное течение заболевания

Применяют КС всегда в сочетании с ци% тостатиками:

BПреднизолоновый эквивалент внутрь или в/в 60 мг/сут, посте

пенно уменьшая дозу на 5—10 мг/нед до достижения суточной дозы 20 мг, затем на 2,5—5 мг/нед

до полной отмены

+

Азатиоприн внутрь 2,5 мг/кг/сут

или

Меркаптопурин внутрь 1,5 мг/кг/сут или Метотрексат в/м 25 мг/нед с пе реходом на 15 мг/нед внутрь

При стероидорезистентном течении дополнительно к КС и азатиоприну на значают инфликсимаб:

BИнфликсимаб в/в 5 мг/кг, повтор ная инъекция через 8 нед

Ошибки и необоснованные назначения

Поддерживающая терапия КС (т.е. про филактика рецидива КС после достиже ния ремиссии) неэффективна и нецеле сообразна.

Оценка эффективности лечения

Исчезновение симптомов, нормализация эндоскопической картины и лаборатор ных показателей свидетельствуют об эффективности терапии.

Эффективность аминосалицилатов оце нивают на 14—21 й день терапии, КС — на 7—21 й день, азатиоприна — через 2—3 мес.

Прогноз

При адекватном лечении больные могут «сосуществовать» со своим заболевани ем и вести полноценную жизнь. При раз витии осложнений, тяжелой или фуль минантной форме прогноз неблагоприят ный.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэн терологии. М.: М Вести, 2001.

2.Campieri M., Ferguson A., Doe W. et al. Oral budesonide is as effective as oral

prednisolone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut. 1997; 41: 209—14.

3.Hugot J.P., Laurent Puig P., Gower Rousseau C. et al. Mapping of susceptibili ty locus for Crohn’s disease on chromo some 16. Nature. 2001; 411: 603—6.

4.Lichtenstein G.R. Treatment of fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology. 2000; 119: 1132—47.

5.Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid

resistance and dependency in Crohn’s dis ease. Gut. 1994; 35: 360—2.

6.Prantera C., Cottone M., Pallone F. et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn’s ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology. 1999; 116: 521—6.

7.Present D.H., Rutgeerts P., Targan S. et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1398—405.