Глава 27. Диуретики

Указатель описаний ЛС

Калийсберегающие:

Амилорид

Спиронолактон

Триамтерен

Петлевые:

Буметанид

Торасемид*

Фуросемид

Этакриновая кислота

Тиазидные и им подобные:

Гидрохлоротиазид

Индапамид

Клопамид

Хлорталидон

Диуретики (мочегонные средства) — это ЛС, кото рые, оказывая прямой эффект на почечные структу ры, угнетают реабсорбцию натрия и воды и, как след ствие, увеличивают выделение жидкости из орга низма.

Данные ЛС широко используются в лечении различ ных заболеваний внутренних органов. Сфера клини ческого применения диуретиков в гастроэнтерологи ческой практике охватывает главным образом боль ных с отечно асцитическим синдромом на фоне цир ротического поражения печени. Принимая во внима ние сложный патогенез развития отеков при данном заболевании, в лечении используются диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон), калийсбе регающие, петлевые, а также тиазидные диуретики.

Ингибиторы карбоангидразы не нашли широкого применения, так как при циррозе печени подавле ние этими ЛС реабсорбции натрия и воды в прокси мальном канальце компенсируется усилением ее в дистально расположенных сегментах канальцев. Кроме того, при данном заболевании терапия инги биторами карбоангидразы сопровождается высо ким риском побочных эффектов, в частности пече ночной энцефалопатии.

Диуретики классифицируются по различным ха рактеристикам: механизму и месту действия, хи мической структуре, выраженности диуретическо го эффекта (табл. 27.1).

2На уровне отдельного нефрона — вли яние на фильтрационную загрузку не фрона, транспортную функцию раз личных его сегментов.

2На почечном уровне — влияние на внутрипочечную гемодинамику, меж нефронные взаимоотношения, актив ность тканевых составляющих нейро гуморальных систем.

2На уровне целостного организма — эффект в отношении системной гемо динамики и водно электролитного ба ланса.

Характер вмешательства диуретиков разных групп в обмен натрия и воды имеет специфические черты. Так, спиро нолактон и его активный метаболит кан ренон, обладая стероидной структурой, конкурентно связываются с рецептора ми к альдостерону, блокируя, таким об разом, биологические эффекты послед него. Действие самого альдостерона раз

вивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических бел ков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембран ный потенциал, который, в свою очередь, является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из кле ток в просвет канальцев. Спиронолактон принадлежит к ЛС, обладающим слабым натрийуретическим эффектом. Его дей ствие развивается не сразу, а только че рез 3—5 дней после начала приема и со храняется в течение 2—3 дней после окончания приема ЛС.

В качестве калийсберегающих ЛС мо гут назначаться также диуретики из группы блокаторов натриевых каналов — триамтерен и амилорид. Калийсберегаю щий и диуретический эффекты обуслов лены блокадой мембранных натриевых каналов эпителия, выстилающего конеч

ную часть дистальных канальцев и соби рательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важным механизмом в перено се ионов калия, водорода, кальция и маг ния через мембраны клеток в просвет ка нальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность соби рательных трубочек ограничена и со ставляет примерно 2% всего фильтро ванного объема солей.

Петлевые диуретики являются самы ми мощными из применяемых в настоя щее время салуретиков, натрий и диу ретические эффекты которых обуслов лены торможением реабсорбции элект ролитов в утолщенной части восходяще го колена петли Генле. Они также повы шают экскрецию калия, хлора, кальция и магния. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют об разование ренина, а при снижении объе ма циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатичес кой нервной системы и стимулируют ме ханизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Тиазидные и тиазидоподобные диуре тики обладают умеренно выраженным натрийуретическим действием и исполь зуются в тех ситуациях, когда необходим длительный по времени, нерезкий диу ретический эффект. Эти ЛС действуют на уровне начального отдела дистально го извитого канальца и отчасти — на уровне его проксимального отдела. Тиа зидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обес печивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как

следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Повышение концентрации натрия в сис теме собирательных трубочек стимули рует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Длительная терапия тиазидными диуретиками со провождается повышением активности ренина плазмы.

Фармакокинетика

Фармакологические параметры диурети ков значительно различаются (табл. 27.2). Одни ЛС (спиронолактон) после приема внутрь подвергаются биотрансформации с образованием активного метаболита, другие — петлевые, тиазидные — в зна чительной степени связываются с белком и экскретируются главным образом в не измененном виде. При этом подавляющее большинство диуретических ЛС имеет двойной путь выведения, что имеет зна чение в обеспечении хорошего уровня бе зопасности.

Спиронолактон медленно всасывается из желудочно кишечного тракта и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансфор мации. Сам препарат имеет короткий пе риод полувыведения (1,6 часа), однако период полувыведения его активного ме таболита карненона достигает 10—16 ча сов (по некоторым данным до 24 ч), что удлиняет биологический эффект спиро нолактона.

Фармакокинетические характеристи ки калийсберегающих диуретиков в зна чительной мере различаются. Степень абсорбции в желудочно кишечном трак те триамтерена вариабельна. Он на 50— 60% связывается с белками плазмы. От носительно быстро метаболирируется ферментами печени, образуя активный метаболит — 4 гидрокситриамтерен

сульфат, который с помощью механиз ма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела по чечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их ток сичность.

В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и секре тируется в проксимальном отделе ка нальцев почек в неизмененном виде.

Тиазидные и тиазидоподобные диуре тики обладают высокой биодоступнос тью при приеме внутрь. Благодаря до статочной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы ти азидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Гидрохлортиа зид и хлорталидон мало метаболизиру ются в печени и почти полностью выво дятся почками в неизмененном виде. Ин дапамид подвергается в печени практи чески полной метаболизации и лишь не

большая часть активного ЛС экскрети руется почками.

Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Из за выраженного связыва ния с белками плазмы клубочковая филь трация препаратов ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде достав ляются к месту своего действия.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Область клинического применения диу ретиков в гастроэнтерологической прак тике определена выраженностью отеч но асцитического синдрома, главным об разом, у больных с циррозом печени. Развитие асцита в данных случаях мо

жет быть обусловлено как прогрессиро ванием основного заболевания, так и развитием целого ряда осложнений, та ких как тромбоз печеночных вен, пери тонит, злокачественные новообразова ния (цирроз—рак), туберкулез. В ука занных случаях диуретические ЛС вы ступают как один из элементов патогене тической терапии данного заболевания.

Механизмы развития отечно асцитиче ского синдрома при циррозе печени до статочно сложны. Основное значение имеет портальная гипертензия, ведущая к пропотеванию жидкости в перитонеаль ную полость. Этому способствует задерж ка натрия и воды, также сопровождаю щие цирроз печени. Развитие гипоальбу минемии вследствие нарушения белково синтетической функции печени усилива ет выход жидкости из сосудистого русла

ивызывает уменьшение объема внутри сосудистой жидкости, что компенсаторно повышает активность ренин ангиотензи новой системы (РАС) и увеличивает уро вень альдостерона, работающего на за держку жидкости. Однако в условиях со храняющейся патологии печени компен сация не может быть достигнута, и сано генетический механизм (активация РАС

иальдостерона) становится патогенети ческим, способствуя дальнейшей задерж ке жидкости в организме и нарастанию отеков. Учитывая механизмы действия диуретиков, наиболее обоснованным в этой ситуации является назначение анта гонистов альдостероновых рецепторов. Особенности действия спиронолактона позволяют получить постепенно развива ющийся и стабильный диуретический эффект, что и является задачей разгру зочной терапии при циррозе печени.

Альтернативным назначению спиро нолактона может служить использова ние других калийсберегающих диурети ков — триамтерена, амилорида. При вы раженном отечном синдроме объем диу

ретической терапии может быть расши рен за счет тиазидных или петлевых ди уретиков, подавляющих реабсорбцию натрия и воды, что также патогенетичес ки оправдано. Мощные диуретики долж ны назначаться в минимально эффек тивных дозах, так как активная диуре тическая терапия у больных с циррозом печени сопряжена с риском развития де гидратации, что особенно опасно в усло виях, когда значительная часть больных имеет признаки гиповолемии. В подоб ных ситуациях применение петлевых диуретиков способно привести к сниже нию АД, ухудшению функции почек вплоть до развития гепаторенального синдрома. На этом фоне повышается уровень альдостерона сыворотки, что ве дет к снижению диуретического эффек та и ухудшению состояния больного.

Таким образом, задачей разгрузочной терапии отечно асцитического синдрома больных с циррозом печени является по лучение постепенно развивающегося и стабильного диуретического эффекта, а препаратом выбора является спироно лактон.

В случаях рефрактерности к терапии антагонистами альдостерона перед на значением диуретических ЛС, действу ющих на других участках нефрона, це лесообразно оценить показания для ис пользования других терапевтических мероприятий, в частности, введения аль бумина и кровезамещающих коллоид ных растворов.

Побочные эффекты

Длительная терапия диуретиками мо жет сопровождаться развитием побоч ных явлений, которые в значительной части случаев носят дозозависимый ха рактер. В частности, тиазидные (тиази доподобные) и петлевые диуретики час

то вызывают гипокалиемию — состоя ние, способствующее возникновению или учащению эпизодов желудочковых аритмий. Напротив, применение калий сберегающих ЛС, особенно у лиц с нару шенной функцией почек, нередко сопро вождается развитием гиперкалиемии. Комбинированное назначение калийвы водящих и калийсберегающих диурети ков способствует снижению риска воз никновения данного варианта электро литных нарушений.

Профилактические мероприятия при угрозе развития гипокалиемии включа ют в себя также использование мини мально эффективных, индивидуально подобранных доз диуретиков, отказ от ориентации на получение резкого и вы раженного диуреза с целью быстрого ус транения отеков, применение диурети ческих ЛС в курсовом режиме (если поз воляет клиническая ситуация), ограни чение потребления поваренной соли, на значение препаратов калия.

Все рассматриваемые группы диуре тических ЛС могут вызывать гипомагни емию, проявляющуюся кардиальной и неврологической симптоматикой. При передозировке диуретических ЛС может возникать гиповолемия, нередко в соче тании с повышением уровня мочевой кислоты в крови. Гиперурикемия на фо не диуретической терапии может возни кать как результат конкуренции диуре тиков и мочевой кислоты за транспорт ные механизмы, обусловливающие пере ход этих веществ из крови в мочу.

Диуретики, вызывающие длительную гипокалиемию, тиазидные и петлевые, ухудшают толерантность к углеводам, способствуют формированию инсулино резистентности и манифестации сахар ного диабета второго типа.

Частыми побочными эффектами ка лийсберегающих диуретиков, в частнос ти амилорида, являются тошнота, рвота,

запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает тошноту, рвоту, головокруже ние, судороги икроножных мышц. Оба препарата в очень редких случаях могут быть причиной дискразий крови. Триам терен у больных с циррозом печени мо жет повысить вероятность развития ме галобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерант ность к глюкозе, вызывать фотосенсиби лизацию и мочекаменную болезнь (это ЛС плохо растворимо и может давать осадок в моче).

Спиронолактон может вызывать мета болический ацидоз у больных циррозом печени. Также возможно развитие тош ноты, рвоты, диареи, гастрита, пептичес кой язвы, головокружения, головной бо ли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, очень редко — дискразии крови.

Использование петлевых и тиазидных диуретиков, особенно в высоких дозах, сопровождается истощением запасов натрия в организме и уменьшением объема экстрацеллюлярной жидкости. Это проявляется артериальной гипо тензией, снижением скорости клубоч ковой фильтрации, сосудистым коллап сом, тромбоэмболическими осложнени ями и у больных с заболеваниями пече ни печеночной энцефалопатией. Воз можно развитие гипокальциемии, но она редко является причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощ ных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, приводит к развитию различ ных нарушений слуха и глухоте, кото рые не всегда обратимы. Длительный прием петлевых и тиазидных диурети ков вызывает повышение уровней липо протеидов низкой плотности и тригли церидов и снижение уровня липопроте идов высокой плотности. Среди редких

побочных эффектов встречаются кож ная сыпь, фоточувствительность, пара стезии, тромбоцитопения, агранулоци тоз и желудочно кишечные нарушения. Тиазидные диуретики могут быть при чиной развития импотенции.

Противопоказания к назначению пет левых диуретиков включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствитель ность к сульфониламидам и анурию, не отвечающую на введение соответствую щих доз диуретика.

Калийсберегающие диуретики и спиро нолактон противопоказаны при гиперка лиемии, а также в ситуациях повышен ного риска ее развития (почечная недо статочность, прием других калийсбере гающих или калийсодержащих препара тов). Спиронолактон противопоказан также при состояниях, сопровождаю щихся гиперкальциемией, гипонатрие мией, при острой почечной недостаточ ности, тяжелых формах хронической по чечной недостаточности, при беременно сти (1 триместр).

Учитывая особенности метаболичес ких эффектов тиазидных и тиазидопо добных диуретиков, противопоказания ми для их длительного применения слу жат гипокалиемия, подагра, бессимптом ная гиперурикемия, декомпенсирован ный цирроз печени, непереносимость сульфаниламидных производных (диу ретиков, сахароснижающих и антибак териальных ЛС). Высокие дозы тиазид ных диуретиков противопоказаны при сахарном диабете.

Все тиазидные и тиазидоподобные ди уретики способны проникать через пла центу, но они не оказывают прямого по вреждающего действия на плод. Тем не менее, назначение диуретиков этой группы нежелательно во время беремен ности из за риска транзиторного пони жения объема циркулирующей жидкос ти, что может вызвать плацентарную ги поперфузию.

Спиронолактон может повышать кон центрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побоч ных эффектов, включая аритмии. Соче танное применение препарата с ингиби торами АПФ, индометацином, другими калийсберегающими диуретиками мо жет привести к развитию гиперкалие мии (особенно на фоне почечной недоста точности). НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют моче гонное действие спиронолактона.

Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокине тические взаимодействия с другими ЛС. Они усиливают действие антикоагулян тов, гипотензивных ЛС, других диурети ков и недеполяризующих миорелаксан тов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, калийвыводящих диуретиков и глюкокортикостероидов; повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови; снижают эффекты перо ральных гипогликемических ЛС. Дейст вие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном назначе нии с индаметацином и другими НПВС.

Тиазидные и тиазидоподобные диуре тики снижают эффект противоподагри ческих ЛС, препаратов сульфонилмоче вины, и инсулина. Они могут повышать действие анестетиков, диазоксида, сер дечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие ЛС, как