Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций

Указатель описаний ЛС

В настоящей главе представлены используемые для лечения вирусных гепатитов ЛС как непо средственно подавляющие репликацию вирусно го генома (рибавирин, ламивудин), так и препят ствующие проникновению вируса в клетку и спо собствующие лизису инфицированных гепатоци тов (α интерферон).

α интерфероны

Механизм действия

В организме человека α интерферон продуциру ется моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и В лимфоцитами. Вирусная инфекция способству ет индукции синтеза α интерферона. Биологичес кие эффекты α интерферона включают противо вирусное, антипролиферативное действие, увели чение экспрессии молекул МНС I и II классов на поверхности клеток мишеней, активацию цито токсических и NK лимфоцитов, макрофагов, тор можение ангиогенеза. Противовирусное действие α интерферона связывают с его способностью по

нов наибольшее коммерческое распрост ранение получили α 2а и α 2b интерфе роны. Имеется точка зрения о большей частоте продукции нейтрализующих ан тител к рекомбинантным интерферо нам, снижающих их клиническую эф фективность, которая, однако, представ ляется спорной.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении ско рость абсорбции из места введения не равномерна. Время достижения Cmax в плазме составляет 4—8 ч. В системном кровотоке распространяется 70% вве денной дозы. Т1/2 — 4—12 ч (зависит от вариабельности абсорбции). Механизмы клиренса α интерферона у человека окончательно не установлены. Полагают, что интерфероны выводятся главным об разом почками (70—80% дозы). Оставша яся часть может элиминироваться путем связывания с интерфероновыми рецеп торами и неспецифического метаболиз ма в печени (см. табл. 11. 1).

Ежедневные измерения сывороточной концентрации вируса позволили оценить кинетику элиминации HCV in vivo. Ви русная нагрузка снижается в два этапа. На первой стадии, наблюдающейся не посредственно после введения α интер ферона, спустя 9 часов концентрация ви руса быстро падает; этот этап отражает, по видимому, как подавление реплика ции HCV, так и предотвращение его про никновения в неинфицированные гепа тоциты. Через 24—48 ч снижение вирус

ной нагрузки замедляется. На второй стадии, дебют которой приходится на 2—14 й день лечения, сывороточная концентрация вируса снова быстро сни жается, что может быть обусловлено ги белью инфицированных клеток.

Пегилирование α интерферона осу ществляется путем ковалентного присо единения молекулы полиэтиленгликоля. По сравнению с немодифицированным α интерфероном пегилированные ин терфероны (пег интерфероны) характе ризуются замедленной абсорбцией с ме ста введения, сниженным клиренсом и меньшей иммуногенностью в сочетании с удобством применения — 1 раз в неделю. На фармацевтическом рынке в настоя щее время имеются два типа пег интер феронов: Пег (40kDa) α2а и Пег (12kDa) α2b. В то время как Пег (12kDa) 2b ин терферон соединен с небольшой линей ной молекулой, Пег (40kDa) α2а интер ферон связан с крупной разветвленной молекулой полиэтиленгликоля, что и обусловливает существенные различия

вих метаболизме (см. табл. 11. 2). Сывороточная концентрация Пег

(12kDa) α2b интерферона достигает мак симума через 8—12 ч после введения, максимальная концентрация поддержи вается на протяжении 48—72 ч; время по лужизни составляет 54 ч. Пег (40kDa) α2а интерферон достигает постоянной кон центрации через 3—8 ч после инъекции, но всасывание препарата с места введе ния сохраняется на стабильном уровне до 80 ч. Почечный клиренс Пег (40kDa) α2а интерферона замедлен приблизительно в 100 раз по сравнению с обычным интерфе

роном α2а. Полная абсорбция Пег (40kDa) α2а интерферона и поддержание проти вовирусной концентрации осуществляет ся в течение более 1 недели (168 ч).

Противовирусная активность пег интер феронов напрямую связана с их фармако кинетикой. В отличие от обычного α интер ферона начальная стадия снижения ви русной нагрузки менее выражена, однако при повторном введении препарата кон центрация HCV в сыворотке уменьшается более чем у 90% пациентов. Следует учи тывать, что в последние годы получены до казательства связи первичного снижения вирусной нагрузки с чувствительностью к α интерферону. Так, у 68% инфицирован ных HCV 1b пациентов со снижением кон центрации вируса > 0,5 log через 24 ч после первой инъекции α интерферона через 3месяца отмечена элиминация HCV РНК. Более того, обнаружена связь первичной реакции на α интерферон с вероятностью стойкого вирусологического ответа.

Место в терапии вирусных гепатитов

К показаниям относят:

2хроническую HBV и HCV инфекцию на доцирротической стадии и на ста дии компенсированного цирроза;

2острый гепатит С, учитывая высокую частоту хронизации.

Вкачестве прогностических факторов хорошего ответа на данное ЛС при хро ническом гепатите В называются:

2 низкая вирусная нагрузка (<100 пг/дл);

2высокая активность АЛТ;

2инфицирование во взрослом возрасте и/или острый гепатит в анамнезе;

2отсутствие цирроза;

2неазиатская этническая принадлеж ность.

По результатам двух метаанализов нор мализация АЛТ, исчезновение HBV ДНК (и сероконверсия по HВeAg у больных, ин фицированных “диким” вирусом) и умень шение индекса гистологической активнос ти в совокупности сохранялись у 25—40% больных через 6—18 месяцев после окон чания лечения. Эффективность лечения ниже у HВeAg негативных пациентов.

К прогностическим факторам хороше го ответа на ЛС при хроническом гепати те С относятся:

2молодой возраст;

2женский пол;

2низкая вирусая нагрузка до лечения (< 2 млн. копий /мл);

2любой генотип HCV, кроме 1b;

2отсутствие цирроза;

2низкий уровень сывороточного ферри тина и железа в печени.

При монотерапии у больных HCV ин фекцией с генотипом 1b первичный по ложительный ответ на интерфероноте рапию (нормализация АЛТ, исчезнове ние сывороточной HCV РНК и уменьше ние гистологической активности) отме чается у 30% пациентов, с другими гено типами — у 60—70%. Стойкий ответ при

генотипе 1 — у 8—10%, при генотипах 2 и 3 — приблизительно у 30%.

Элиминация HDV РНК достигается ме нее чем у 10% больных, однако у боль шинства удается достичь значительного снижения или нормализации уровня трансаминаз, а также уменьшения гисто логических признаков воспаления и фиб розных изменений ткани печени. Частота рецидивов после окончания лечения по некоторым данным превышает 90%.

Показанием к назначению пег интер феронов является хронический гепатит С (в том числе формы, резистентные к лечению обычным α интерфероном). Проводятся клинические исследования эффективности пег интерферонов при хроническом гепатите В.

По данным рандомизированных кон тролированных исследований доля боль ных с устойчивым вирусологическим от ветом среди пациентов с генотипом HCV 2/3 во всех группах сравнения была в 2— 3 раза выше, чем среди больных, инфици рованных HCV 1b (14—28% и 45—49% со ответственно). При сравнении с обычны ми α интерферонами установлена при близительно в 2 раза более высокая час тота устойчивого вирусологического от вета при применении пег интерферонов. Результаты комбинированной терапии (см. “Рибавирин”).

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые забо левания сердца, выраженные нарушения функции печени (декомпенсированный цирроз), почек или системы кроветворе ния, эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС; беременность и лактация.

Побочные эффекты

Наблюдаются часто: лихорадка, озноб, слабость, головная, мышечная и сустав ная боль (они обычно наиболее выраже ны после первых инъекций, затем уменьшаются или исчезают).

Наблюдаются относительно редко:

слабость, потливость, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, су хость во рту, потеря массы тела, диарея, боль в животе, запоры, метеоризм, уси ленная перистальтика, изжога, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцито пения, повышение трансаминаз, ка шель, одышка, головокружение, расст ройства зрения, ишемическая ретино патия, депрессия, сонливость, ажита ция, бессоница, нарушения сознания, кожная сыпь.

Особого внимания врача заслужива ют: 1) прогрессирующая цитопения (развивается преимущественно у больных циррозом; обычно требует снижения дозы или временной отмены ЛС); 2) депрессивные состояния (в редких случаях возможны суицидаль ные попытки).

Переносимость пег интерферонов со поставима с таковой обычных α интер феронов. В ряде исследований отмече на несколько более высокая частота нейтропении при лечении пег интер феронами.

Взаимодействия

Нарушает метаболизм пропранолола, диазепама, теофиллина, варфарина, фе нитоина, циметидина.