Аналоги нуклеотидов

Рибавирин

Механизм действия

В клетках превращается в моно и три фосфаты. Рибамидил 5’ монофосфат

конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и подавляет син тез вирусных ДНК и РНК. Монотерапия рибавирином не приводит к стойкой эли минации HCV РНК.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и почти полно стью всасывается. Биодоступность состав ляет 45—65%. Не связывается с белками крови. Метаболизируется путем фосфори лирования с образованием активных про изводных. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гид ролизом. Выводится с мочой в форме мета болитов и в неизмененном виде.

Место в терапии вирусных гепатитов

Хронический гепатит С (только в ком бинации с α интерфероном: монотера пия рибавирином, как правило, неэф фективна).

Комбинированная терапия α интерфе роном и рибавирином характеризуется существенно более высокой эффективно стью по сравнению с монотерапией α ин терфероном и ведет к стойкому исчезно вению сывороточной HCV РНК у 40— 49% больных. При инфицировании гено типом 1b частота элиминации вируса со ставляет 29—34%. При оценке эффек тивности терапии большое значение при

дается соблюдению пациентом предписа ний врача на протяжении всего курса ле чения. Так, по данным одного исследова ния, у больных, получивших ≥ 80% α ин терферона и ≥ 80% доз рибавирина в те чение ≥80% из 48 недель лечения, стойкое исчезновение вирусной РНК наблюда лось у 42% больных с генотипом HCV 1b и

у91% с генотипом HCV 2/3.

Еще большей эффективности противо

вирусного лечения можно достигнуть путем комбинации пег интерферонов α2а и α2b и рибавирина. Общая частота элиминациии HCV РНК составляет 61— 72%, у больных с генотипом 1b — 48— 63%, с генотипом 2/3 — 88—94%. Как и случае с обычным α интерфероном, наи более высока вероятность успеха у боль ных, четко соблюдающих предписанные режим терапии и дозировку ЛС.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гипер чувствительность, тяжелые заболева ния сердечно сосудистой системы, ге моглобинопатия (талассемия, серпо видно клеточная анемия и др.), тяже лые заболевания почек, аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные забо левания, болезни щитовидной железы, депрессия, суицидальные попытки в анамнезе, беременность, лактация (не обходимо прекратить грудное вскарм ливание).

Пациентки детородного возраста во время лечения и минимум 6 месяцев по сле него должны использовать эффек тивные методы контрацепции. У пожи лых больных необходима предваритель ная оценка функции почек. Рибавирин

должен применяться с осторожностью при заболеваниях сердечно сосудистой системы, тяжелой патологии легких, са харном диабете со склонностью к кетоа цидозу, тромбофлебите, угнетении кост номозгового кроветворения. Лаборатор ные исследования, включающие клини ческий анализ крови, определение элек тролитов и креатинина сыворотки, функциональные пробы печени, обяза тельны перед началом лечения, затем на 2 й и на 4 й недели, а после — по мере необходимости. Лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориента цию во время терапии, следует отказать ся от вождения автомобиля или управле ния механизмами.

Взаимодействие

ЛС, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижают биодоступ ность. При ВИЧ инфекции сочетание с зидовудином или ставудином может привести к повышению содержания ВИЧ в крови.

Побочные эффекты

Относительно часто (~у 20%) наблюда ются: гипотензия, нарушение функции щитовидной железы (преимущественно уменьшение содержания тиреотропно го гормона), гемолиз (с развитием ане мии или без нее), лейкопения, грануло цитопения, тромбоцитопения, аллерги ческие реакции (крапивница, ангионев ротический отек, бронхоспазм, анафи лаксия).

Слабо или умеренно выраженная гемо литическая анемия может быть показа нием для временного снижения дозы ри бавирина, однако не предусматривает его отмену.

Ламивудин

Механизм действия

Ламивудин — синтетический аналог ле вовращающего изомера 2’3’ дидеокси 3’ тиацитидина, обладающий способнос тью подавлять синтез ДНК HBV. Дейст вие препарата заключается во внедрении молекулы ламивудина монофосфата

врастущую цепь ДНК HBV, что приводит к прекращению ее синтеза. В связи с тем, что все естественные нуклеозиды пред ставлены правовращающими изомерами, левовращающая структура препятствует распознаванию ламивудина протеинами, взаимодействующими с нуклеозидами

впроцессе построения ДНК и обладаю щими высокой избирательностью в отно шении право или левовращающих изо меров. Кроме того, такая пространствен ная структура позволяет избежать взаи модействия ламивудина с белками и нук леиновыми кислотами человека, что огра ничивает возможность побочных токси ческих эффектов. Подавление синтеза вирусной ДНК, с одной стороны, сопро вождается уменьшением высвобождения вирионов из клеточного ядра, с другой — способствует уменьшению ядерного пула вирусной ДНК. Подавляя синтез ДНК ви руса, ламивудин не обладает прямым воздействием на продукцию вирусных белков. Снижение титра антигенов HBV

всыворотке, вероятно, происходит вто рично. Этим можно объяснить быстрое наступление клиренса HBV ДНК и отсро ченное снижение титров HВsAg и HВeAg.

Наиболее часто встречающаяся мута ция представлена заменой метионина на валин или изолейцин (M V/I) в высоко консервативном YMDD локусе С домена Р области генома. Локус YMDD — это ка талитический сайт ДНК полимеразы. Унекоторых пациентов наряду с замеще нием метионина валином выявляется до

полнительная мутация в домене В, приво дящая к замене лейцина на метионин (L M). Исследования in vitro продемонстриро вали способность этих мутантов к реплика ции и существенно более низкую чувстви тельность к ингибирующему действию ла мивудина (в 100 — 10 000 ниже таковой для “дикого” вируса). Аналогичные мутации с замещением метионина в YMDD локусе ВИЧ описаны у больных с ламивудин ре зистентной ВИЧ инфекцией.

Клиническое значение YMDD мута ций достаточно велико. По данным раз ных авторов, через 1 год терапии лами вудином YMDD мутанты выявляются у 14—32% больных хронической HBV ин фекцией; это количество может дости гать 42% и 52% через 2 и 3 года лечения соответственно. Во всех исследованиях отмечена прямая корреляция частоты селекции YMDD мутантов с исходной сывороточной концентрацией HBV ДНК, индексом гистологической активности воспаления печени, активностью АЛТ и индексом массы тела. Как уже указыва лось, клинически селекцию YMDD му тантов можно заподозрить по появле нию HBV ДНК в сыворотке после ее пер вичного исчезновения на фоне продол жающейся терапии.

Наряду со сниженной чувствительнос тью к ламивудину YMDD мутанты обла дают меньшей репликативной активнос тью, поэтому после прекращения терапии “дикий” вирус постепенно вытесняет му тантный. Более того, хотя биохимический, вирусологический и гистологический от вет на ламивудин при накоплении мутан тов ухудшается, вирус все таки сохраня ет достаточную чувствительность к этому ЛС. Продолжение терапии может вести к снижению уровня АЛТ, концентрации вирусной ДНК и улучшению гистологиче ской картины печени, в том числе умень шению фиброза. Селекция YMDD мутан тов не предотвращает сероконверсию по

HВeAg, хотя и снижает ее частоту: 22% по сравнению с 50% при “диком” вирусе. В данном случае под “диким” вирусом под разумевается HBV c отсутствием мута ции Р, а не precore области генома. Что ка сается precore мутантов, то имеются дан ные, что они сохраняют чувствительность к ламивудину, несмотря на селекцию YMDD мутаций на фоне терапии.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и почти пол ностью всасывается (биодоступность 86%). Абсорбцию замедляет присутствие пищи в желудке: в 3—3,5 раза удлиняет ся время достижения Сmax и на 40% сни жается ее значение. Связывание с белка ми плазмы составляет 36%; на поверхнос ти эритроцитов адсорбируется до 57% до зы. Подвергается незначительной (~5%) биотрансформации в печени с образова нием неактивного метаболита — транс сульфоксида. Экскретируется почками в основном в неизмененном виде; частично выделяется с грудным молоком. Т1/2 — 3—5 ч. Некоторые параметры фармако кинетики представлены в таблице 11.3.

Таблица 11.3 Параметры фармакокинетики ламивудина

Место в терапии вирусных гепатитов

Показаниями служит хроническая HBV инфекция, в том числе на стадии декомпенсированного цирроза. Имеются данные о более высокой эффективности ламивудина по сравнению с α интерфе