Лекарственные поражения печени

Указатель описаний ЛС

Производные деоксихолевой кислоты:

Лекарственные поражения печени — разнородная группа клинико0морфологических вариантов по0 вреждения печени, причиной развития которых явилось применение ЛС.

Глюкокортикоиды:

Метилпреднизолон

Другие ЛС:

Фитопрепараты

Гепатофальк планта

Лив 52

Эпидемиология

821

Лекарственные поражения печени составляют око ло 10% от всех побочных реакций организма, свя

занных с применением фармакологических препа

754

ратов. Лекарственные поражения печени в США

804

являются причиной 2,5—3,0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще несколько выше и составляет 3,0—4,0%. Следу ет подчеркнуть, что лекарственные поражения пе чени являются причиной фульминантной (молние носной) печеночной недостаточности в 25—28% случаев, занимая второе место после вирусных за болеваний.

Этиология и патогенез

Метаболизм лекарственных веществ в печени условно можно разделить на три фазы: I фаза — метаболизм ЛС с участи ем системы микросомальной фракции ге патоцитов, монооксигеназ, цитохром С редуктазы и цитохрома Р450. Универ сальным кофактором в этих системах служит восстановленный никотинамида дениндинуклеотидфосфат (НАДФ+Н+). II фаза — биотрансформация, которой подвергаются ЛС или их метаболиты. Сущность данной фазы состоит в конъю гации метаболитов с эндогенными моле кулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечиваю щие эту конъюгацию, не являются спе цифичными для печени, однако обнару живаются в ней в высокой концентрации. III фаза — активный транспорт и экскре ция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

Система цитохрома Р450 представле на семейством гемопротеинов, располо женных в эндоплазматической сети ге патоцитов. В настоящее время иденти фицированы как минимум 55 изофер ментов системы Р450. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным ге ном. Существует мнение, что по мере продвижения в изучении генома челове ка в ближайшее время удастся иденти фицировать еще несколько изофермен тов системы Р450. У человека превраще ние ЛС в печени обеспечивают цитохро мы, относящиеся к трем семействам: Р450 — I, II, III. Каждый цитохром спо собен метаболизировать несколько ЛС. Выявленные в последнее время генети ческие различия каталитической актив ности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимое ЛС. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате

их индукции резко повышает выработку токсичных метаболитов.

Не все ЛС способны метаболизировать ся через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансфор мации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме ЛС, например, механизм им мунной гепатотоксичности. ЛС или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса

Этиология и патогенез

К веществам, применение которых по тенциально ведет к развитию лекарст венного повреждения печени преимуще ственно по типу некроза гепатоцитов III зоны ацинуса, относятся следующие: че0

тыреххлористый углерод, толуол, трих0 лористый этилен, α0аманитин, который

содержится в грибах рода Amanita, па0 рацетамол, салицилаты, кокаин.

Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метабо литами ЛС, имеющих высокую поляр ность. Эти промежуточные вещества оказывают выраженное алкилирующее или ацетилирующее действие, благода ря чему ковалентно связываются с бел ками мембран и органелл гепатоцитов. Это приводит к катастрофическому сни жению интенсивности внутриклеточной детоксикации, что выражается значи тельным снижением уровня глутатиона. Следствием этого и является некроз, вы раженность которого, как правило, пря мо коррелирует с принятой дозой ЛС или токсина.

Клинические признаки и симптомы

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, мор фологическим субстратом которого явля ется некроз гепатоцитов III зоны ацину са, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности по чек, что выражается различного рода на рушениями их функции вплоть до разви тия острой почечной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса

Этиология и патогенез

Препараты железа и фосфорорганичес0 кие соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать по вреждение печени с преимущественным поражением I зоны ацинуса (перипор тальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызыва ющих поражения данного типа, в морфо логической картине практически отсут ствуют изменения иных типов, свойст венные поражению гепатоцитов III зоны ацинуса — мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выражен ная воспалительная реакция.

Клинические признаки и симптомы

У пациентов с лекарственным типом по ражения печени, характеризующимся преимущественно некрозом гепатоцитов I зоны ацинуса, отсутствуют сколь бы то ни было существенные признаки вовле чения в процесс почек, однако пораже

ние пищеварительного тракта при этом наблюдается часто и выражается гаст ритом и энтеритом.

Митохондриальные

цитопатии

Этиология и патогенез

Обычно лекарственное поражение печени данного типа ассоциировано с приемом

антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, мета0 циклин), аналогов нуклеозидов, приме0 няемых для лечения вирусных инфек0 ций (диданозин, зальцитабин, зидову0 дин), вальпроата натрия. Механизм ле карственного поражения печени при этом обусловлен в основном токсическим дей ствием ЛС на митохондрии, а точнее — блокадой ферментов дыхательной цепи. Непосредственный механизм подавления ферментов дыхательной цепи у перечис ленных выше ЛС различен: от прямого подавления (метаболит вальпроата на трия — 2 пропилпентаноевая кислота) до опосредованного (высокое сродство к вну триклеточным митохондриям противови русных нуклеозидных аналогов)

Клинические признаки и симптомы

С клинической точки зрения поражения данного типа характеризуются частым раз витием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологиче ские особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом ге патоцитов, в основном в III зоне ацинуса, развитием мелкокапельной жировой дис трофии. Электронная микроскопия позво

ляет выявить значительное повреждение митохондрий вплоть до их деструкции.

Стеатогепатит

Этиология и патогенез

Наиболее часто стеатогепатит может быть ассоциирован с применением амио0

дарона, синтетических эстрогенов, анта0 гонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил).

Клинические признаки и симптомы

Клинически поражения представлены очень широко — от бессимптомного по вышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2—6% случаев при лекар ственном повреждении данного типа). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фибро зом, однако при лекарственном пораже нии печени этого типа, в отличие от ал когольного поражения, гиалиновые тель ца Мэллори обнаруживаются преиму щественно в III зоне ацинуса. При элек тронной микроскопии обнаруживают ла меляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

Фиброз

Этиология и патогенез

Развивается в результате воздействия

цитостатиков (в первую очередь метот0

рексата), витамина А и других ретинои0 дов, соединений мышьяка.

Фиброз как морфологический процесс развивается в той или иной степени практически при повреждении печеноч ной паренхимы любого типа, связанном с приемом ЛС. Однако при некоторых ва риантах лекарственного повреждения печени данный морфологический при знак может быть ведущим. При этом фи брозная ткань образуется преимущест венно в перисинусоидальных простран ствах, вызывая в первую очередь, нару шение кровотока в синусоидах и в значи тельно меньшей степени — нарушение функции гепатоцитов.

Клинические признаки и симптомы

Клиническим проявлением лекарствен ного поражения печени такого типа яв ляется нецирротическая портальная ги пертензия.

Поражение сосудов

Этиология и патогенез

Лекарственное поражение печени дан ного типа представлено несколькими морфологическими вариантами, в числе которых — расширение синусоидов, пе лиоз, веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов в основном ло кализуется в I зоне ацинуса и может на блюдаться при применении пероральных

контрацептивов, анаболических стерои0 дов и азатиоприна.

Пелиоз — морфологический вариант лекарственного повреждения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью