Инфликсимаб

Применение иммунодепрессантов в гаст роэнтерологической практике сопряже но со значительными трудностями, так как ЛС данного ряда вызывают много численные гастроинтестинальные ос ложнения. Вместе с тем необходимость в использовании иммунодепрессантов нередко возникает при ведении больных с некоторыми аутоиммунными заболева ниями, такими как болезнь Крона, пре имущественно в тех ситуациях, когда применение других ЛС, в частности, глюкокортикостероидов, в средних и вы соких дозах проблематично.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Инфликсимаб представляет собой хи мерные антитела, состоящие из участков мышиных (вариабельный участок Fab фрагмента) и человеческих (стабильный участок Fab фрагмента и Fc фрагмент) антител.

Инфликсимаб обладает высоким сродст вом к ФНО α, который представляет собой цитокин с широким спектром биологичес кого действия. Являясь посредником вос палительного ответа, ФНО α участвует в процессах модуляции иммунной системы. ФНО α — один из первых медиаторов вос палительного каскада, необходимый для первого этапа, на котором антиген презен тующие клетки представляют неизвест ный антиген макрофагам и Т клеткам и за пускают каскад иммунного ответа. Собст венно ФНО α играет роль в развитии ауто иммунных и воспалительных заболеваний.

Инфликсимаб соединяется с ФНО α посредством своего вариабельного (мы шиного) участка Fab фрагмента, снижая биологическую активность последнего и, таким образом, реализуя свое иммуноде прессивное действие.

Фармакокинетика

Не изучена.

Место в терапии

Инфликсимаб используют в терапии

болезни Крона, в активной форме забо левания, при тяжелом течении (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающейся стан дартной терапии, включающей глюкор тикостероиды и/или и другие иммуно депрессанты.

Терапевтическое действие инфликси маба было подтверждено в нескольких контолируемых исследованиях.

Первое слепое плацебо контролируе мое многоцентровое исследование ин фликсимаба включало 108 пациентов с болезнью Крона в стадии умеренно вы раженного и тяжелого обострения. Большинство пациентов были рефрак терны к другой терапии. На первом эта пе все пациенты получили либо инфу зию инфликсимаба 5, 10 или 20 мг/кг массы тела, либо плацебо. Результаты были более чем впечатляющими. В кон це 4 недели общий ответ на препарат был 64% в сравнении с 17% при плацебо, а частота наступления ремиссии соста вила 33% (при плацебо лишь 4%). Доза

хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

2Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь, зуд, уртикарии, потли вость, сухость кожи; редко — грибко вый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурунку лез, периорбитальный отек, гиперке ратоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.

2Со стороны костно мышечной систе мы: редко — миалгия, артралгия.

2Со стороны мочевыделительной сис темы: редко — инфекции мочевыво дящих путей, пиелонефрит.

2Со стороны половой системы: редко — вагинит.

2Прочие: часто — чувство усталости, боль в груди; редко — отеки, приливы, инфузионный синдром, боли.

2Местные реакции: редко — реакция в месте инъекции.

При введении инфликсимаба возмож но развитие острых аллергических ре акций и аллергических реакций замед ленного типа. Время их возникновения различно. Острые аллергические реак ции могут развиваться в течение 2 ч по сле введения, обычно наступают после первого или второго введения ЛС и могут быть связаны со скоростью введения. При их появлении во время инфузии скорость введения ЛС следует умень шить вплоть до полной остановки; инфу зию возобновляют с меньшей скоростью и только после исчезновения признаков реакции. Слабые и транзиторные прояв ления не требуют медикаментозной те рапии или прерывания введения ЛС, тогда как реакции средней тяжести и тя желые требуют симптоматического ле чения и прекращения инфузии. Некото рые из реакций были описаны как ана филактические. Во время введения обо рудование и медикаменты для экстрен

ного лечения (антигистаминные ЛС, кор тикостероиды, адреналин, парацетамол) должны быть готовы для немедленного применения. Для предотвращения по добных реакций больному перед нача лом инфузии можно ввести антигиста минное ЛС и парацетамол.

У некоторых больных возможно обра зование антител к инфликсимабу, кото рые в редких случаях вызывают разви тие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к мето трексату или к другим иммунодепрес сантам нестероидной структуры (на пример, азатиоприну, 6 меркаптопури ну) и прерывании их приема до или во время применения инфликсимаба по вышается риск образования этих анти тел. При развитии тяжелых реакций следует назначить симптоматическую терапию и прекратить применение ин фликсимаба.

Реакции повышенной чувствительнос ти замедленного типа наблюдались с вы сокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2—4 ч после первичного. Они ха рактеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью. У некоторых больных также раз вивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, сыпь типа крапивницы, фа рингит, головная боль. Больных следует предупредить о том, что при развитии указанных симптомов необходимо обра титься к врачу.

Противопоказания

2Выраженный инфекционно воспали тельный процесс (в т.ч. абсцесс, сепсис, туберкулез и др. оппортунистические инфекции).

2Повышенная чувствительность к ин фликсимабу и другим мышиным белкам.

2Повышенная чувствительность к не активным компонентам ЛС.

Предостережения

Беременность и лактация

Инфликсимаб не рекомендуется назна чать при беременности, поскольку он мо жет влиять на развитие иммунной систе мы плода. Женщины детородного возра ста в период лечения инфликсимабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать на дежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли инфликси маб с грудным молоком у человека. При необходимости применения ЛС в период лактации грудное вскармливание следу ет прекратить. Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

До начала терапии инфликсимабом па циентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного про цесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли забо левание туберкулезом у больного в про шлом, были ли контакты с больными ту беркулезом. Кроме того, необходимо оце нить целесообразность проведения скри нинг тестов (рентгенологическое иссле дование грудной клетки, туберкулино вая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с им муносупрессией может быть получена ложно отрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного тубер кулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а так же следует оценить соотношение пред полагаемой пользы и потенциального ри ска применения препарата у этой кате гории пациентов.

Пациента следует проинформировать о необходимости во время терапии со блюдать настороженность в отношении симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повы шенная температура тела.

Относительный дефицит ФНО α, вы званный анти ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасполо женных больных. Если у больного по явятся симптомы, напоминающие вол чаночный синдром (стойкая сыпь, лихо радка, боль в суставах, утомляемость) и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение должно быть прекра щено. При соответствующей терапии указанные симптомы, как правило, ис чезают.

Специальные исследования эффек тивности и безопасности применения ин фликсимаба у больных пожилого возрас та, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек, не проводились.

Безопасность и эффективность приме нения инфликсимаба у детей и подрост ков в возрасте до 17 лет с болезнью Кро на, не изучены. До получения соответст вующих данных следует избегать при менения инфликсимаба в этой возраст ной группе.

Взаимодействие

Глюкокортикостероиды не оказывают существенного влияния на фармакоди намику инфликсимаба.

У пациентов с ревматоидным артритом одновременное применение метотрекса та снижает образование антител к ин фликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме.

Данные о взаимодействии между ин фликсимабом и другими ЛС отсутствуют.

Литература

1.Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 2003; издание 9 е, с. 1258—1259.

2.Arnott I.D. et al., Clinical use of infliximab in Crohn’s disease: the Edinburgh experi ence. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001; v. 15, p. 1639—46

3.Hanauer S.B., Brian G.F, Lichtenstein G.R. et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT 1 randomised trial. Lancet. 2002; v. 359, p. 1541—1549.

4.Keane J., Gershon S., Wise R., et al. Tuberculosis associated with infliximab, a TNF alpha neutralizing agent. N. Engl. J. Med. 2001; v 345, p. 1098—104.

5.Present D.H. et al. Infliximab for the treat ment of fistulas in patients with Crohn's disease. N. Engl. J. Med. 1999; v. 340, p. 1398—405

6.Shah S.A. et al. Efficacy and safety of infliximab in 221 Crohn’s disease patients. Am. J. Gastroenterol. 2000; v. 95, p. 2640— 2641.