и зачастую выстланных синусоидальны ми клетками. В основе этого морфологи ческого феномена может лежать про хождение эритроцитов через эндотели альный барьер синусоидов с последую щим развитием перисинусоидального фиброза. Такое повреждение печени мо жет быть связано с применением перо ральных контрацептивов, андрогенов,

анаболических стероидов, антиэстроге0 новых ЛС (тамоксифен), антигонадот0 ропных ЛС (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характери зуется повреждением, в первую очередь, мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токси ческим агентам. Клинически поражение печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выра женность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Повреждение пе чени данного типа ассоциировано наиболее часто с применением азатиоприна, цикло0

фосфана, цитостатиков — производных мочевины. Развитие венооклюзионного синдрома может быть также связано с об лучением печени по поводу онкологичес ких заболеваний, при этом помимо пора жения сосудов часто выявляется морфо логическая картина острого гепатита.

Острый гепатит

Этиология и патогенез

Острый гепатит как реакция на ЛС описан при использовании противотуберкулез0

ных ЛС (изониазид), аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных пре0 паратов (метилдофа, атенолол, метопро0 лол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), про0 тивогрибковых ЛС (кетоконазол, флуко0

назол), антиандрогенных ЛС (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препара0 тов никотиновой кислоты (ниацин, энду0 рацин). Поражение печени развивается приблизительно через 5—8 дней от нача ла приема ЛС, предсказать его развитие, как правило, не представляется возмож ным. Оно не зависит от дозы, но значи тельно усиливается при длительном и многократном применении ЛС.

Клинические признаки и симптомы

Клинически отличить лекарственный ос трый гепатит от острого гепатита другой этиологии практически не удается. Пред желтушный период характеризуется не специфическими симптомами: анорек сия, диспепсия, адинамия. Желтушный период сопровождается ахолией, потем нением мочи, гепатомегалией, коррели рующей с повышением активности трансаминаз. При отмене ЛС, предполо жительно вызвавшего острый гепатит, обратное развитие клинической симпто матики проходит достаточно быстро, од нако возможны случаи развития фуль минантной печеночной недостаточности.

Морфологическая картина лекарст венного повреждения печени данного ти па неотличима от таковой при остром ви русном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтра ция выражена в различной степени и за висит от активности заболевания.

Хронический гепатит

Этиология и патогенез

К ЛС, способным вызвать такое повреж дение печени, относятся изониазид, фи0

браты (клофибрат), миноциклин, нитро0 фураны.

Поражение печени при этом по своим признакам чрезвычайно напоминает ау тоиммунный гепатит: отсутствуют мар керы вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоан тител. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния пациента.

Клинические признаки и симптомы

Следует подчеркнуть, что хронический лекарственный гепатит зачастую выявля ется случайно, при этом без диагностиро ванного ранее эпизода острого гепатита.

Морфологическая картина поражения данного типа характеризуется в основ ном ацинарной и перипортальной лока лизацией поражений, высоким содержа нием в инфильтрате плазматических клеток, иногда достаточно выраженным фиброзом.

Реакции

гиперчувствительности

Этиология и патогенез

ЛС, применение которых может вызвать развитие реакции гиперчувствительнос ти с вовлечением в патологический про цесс печени, могут быть представлены

сульфаниламидами (септрин, сульфаса0 лазопиридазин, фанзидар), нестероид0 ными противовоспалительными средст0 вами (салицилаты, клинорил, диклофе0 нак, пироксикам, напроксен, фелден), антитиреоидными ЛС (пропицил, тиа0 мазол), препаратами хинина и хиниди0

ном, противосудорожными ЛС (фенито0 ин, карбамазепин).

Повреждение печени обычно развива ется через 2—4 нед от начала лечения, впоследствии удается часто констатиро вать повторное применение ЛС.

Клинические признаки и симптомы

Клиническая картина поражения печени такого типа отличается значительным многообразием: от обычного острого ге патита с умеренной активностью до вы сокоактивных форм с выраженной жел тухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Морфологическая картина поражения печени также отличается пестротой: вы раженные “пестрые” некрозы, частое во влечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильт рация печеночной паренхимы, иногда возможно формирование гранулем.

Канальцевый холестаз

Этиология и патогенез

Основная причина развития канальцевого холестаза как варианта лекарственного повреждения печени связана с приемом гормональных ЛС, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантре новое кольцо, — андрогенами и эстроге0 нами. Он может быть связан с приемом

андрогенных и анаболических стероидов

(метилтестостерон, ретаболил, неробол),

атакже циклоспорина А.

Патофизиология данного процесса сво

дится к нескольким составляющим, среди которых выделяют уменьшение тока желчи, не зависящего от желчных кислот,

Клинические признаки и симптомы

Клинические признаки и симптомы

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билируби немии, транзиторное увеличение активно сти трансаминаз; в то время как повыше ние уровня ЩФ регистрируется не всегда, часто оставаясь в пределах нормы.

Морфологическим проявлением ка нальцевого холестаза служит сохранен ная архитектоника печени, холестатиче ский компонент затрагивает в основном III зону ацинуса с невыраженным разви тием клеточной инфильтрации.

ПаренхиматозноB канальцевый холестаз

Этиология и патогенез

К основным ЛС, вызывающим паренхи матозно канальцевый холестаз, отно сятся хлорпромазин, сульфаниламиды,

полусинтетические и синтетические пе0 нициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, мети0 циллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокато0 ры гистаминовых рецепторов (цимети0 дин, ранитидин), пероральные гипогли0 кемические ЛС препараты — производ0 ные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Лекарственное повреждение печени данного типа наряду с развитием холес

Отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени яв ляется относительная длительность хо лестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких меся цев и даже лет, несмотря на отмену ЛС.

Морфологическая картина паренхи матозно канальцевого холестаза пред ставлена холестатическим компонентом в большей степени III и I зон ацинуса с выраженной клеточной реакцией, лока лизующейся преимущественно порталь но, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно также образование гранулем.

Внутрипротоковый

холестаз

Этиология и патогенез

Основным морфологическим субстратом поражения печени является заполнение протоков и канальцев сгустками концент рированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Лекарственное по вреждение печени данного типа казуисти чески редко, ранее подобная реакция опи сывалась в основном для одного препарата

— беноксипрофена; случаи развития желтухи у пациентов данной категории часто ассоциировались с развитием ост

рой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагопри ятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

СладжBсиндром

Этиология и патогенез

К основным ЛС, применение которых ассо циировано с развитием сладж синдрома, относятся антибиотики группы цефалос0 поринов (в первую очередь цефтриаксон и цефтазидим). При этом повреждение пе чени характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный фе номен обусловлен нарушением, с одной стороны, транспорта желчных кислот в печени, с другой — экскреции липидов с желчью. Нарушение физико химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей ЛС.

Клинические признаки и симптомы

Сладж синдром часто протекает бес симптомно, но у некоторых пациентов может развиваться типичный приступ желчной колики.

Склерозирующий

холангит

Этиология и патогенез

Основными причинами развития лекар ственного склерозирующего холангита

служат введение химиотерапевтических ЛС непосредственно в печеночную арте рию (50фторурацил, цисплатин, тиабен0 дазол), введение этанола в кисты при ле чении эхинококкоза; рентгенотерапия с облучением нижней части живота, на пример по поводу лимфогранулематоза. В данном случае речь идет о развитии склерозирующего холангита как ослож нения лекарственной терапии. Основным отличием данного осложнения от пер вичного склерозирующего холангита яв ляется интактность протоков поджелу дочной железы.

Клинические признаки и симптомы

Клиническая картина данного осложне ния лекарственной терапии во многом сходна с таковой при первичном склеро зирующем холангите и проявляется стойким и упорным холестазом.

Опухоли печени

Этиология и патогенез

По результатам имеющихся в настоящее время клинических наблюдений еще пред стоит доказать факт приема ЛС с развити ем опухолей печени. В настоящее время в литературе описан ряд исследований, структура которых была спланирована та ким образом, чтобы выявить связь между более частым развитием опухолей печени и использованием ряда ЛС. Необходимо подчеркнуть, что для подтверждения та кого положения необходим достаточно длительный период наблюдения. Основны ми кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в ос

новном гормональные (эстрогены, андро0

гены, гестагены) и антигормональные ЛС (даназол, ципротерона ацетат).

русные гепатиты, аутоиммунный гепа тит, тезаурисмозы, механическая жел туха, первичный склерозирующий хо лангит, гранулематозы).

мализации биохимических показателей и обратного развития клинических про явлений.

Не доказано, что антиоксиданты (α0 токоферол) положительно влияют на различные формы лекарственного гепа тита.

Литература

1.Aithal P.G., Day C. The natural history of histologically prowed drug induced liver disease. Gut 1999; 44: 731.

2.Biour M., Poupon R., Grange J.D., et al. Drug induced liver injury. Twelfth updat ed edition oh the bibliographic database of liver injuries related to drugs. Gastroenterol Clin Biol. 1999; 23: 310.

3.Farrell G.C. Drug induced Liver Disease. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1994.

4.Larrey D. Drug induced liver diseases. J Hepatol. 2000; 32 Suppl 1: 77.

5.Lewis J.H. Drug induced liver disease. Med. Clin. North. Amer. 2000; 84: 1275.

6.Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury. J Hepatol 2000; 32 Suppl 1: 39.

7.Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt by association in drug hepatotoxici ty. Hepatology. 2001; 33: 308.

8.Ostapowicz G., Lee W.M. Acute hepatic fail ure: a western perspective. J Gastroenterol Hepatol. 2000; 15: 480.

9.Steiger B., Fattiger K., Madon J., et al. Drug and estrogen induced cholestasis though inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (BSEP) of rat liver. Gastroenterol. 2000; 118: 422.

10.Zimmerman H.J. Hepatotoxicity. The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed. Philadelphia, Lippincot: Williams and Wilkins, 1999.