Аутоиммунный гепатит

Указатель описаний ЛС

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое вос0 палительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и по0 явлением в сыворотке крови широкого спектра ау0 тоантител.

Классификация

Как известно, при АИГ выявляются разнообразные аутоантитела, спектр которых положен в основу об щепринятой классификации. Согласно ей выделяют:

2АИГ типа 1 (АИГ01), характеризующийся цир куляцией антинуклеарных антител (ANA) — у 70—80% пациентов и/или антител к гладким мы шечным клеткам (SMA) — у 50—70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазма тическими антителами р типа (p ANCA);

2АИГ типа 2 (АИГ02) с антителами к микросомам печени или почек типа 1 (анти LKM 1), опреде ляемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти LKM 3 и антителами к печеночному цито зольному протеину (анти LC 1);

2АИГ III типа (АИГ03) с антителами к раствори мому печеночному антигену (анти SLA) и пече ночно панкреатическому антигену (анти LP). Последний тип выделяют не все авторы, многие рассматривают его как подтип АИГ 1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологичес ких маркеров (АNА и SMA).

Патогенетическая роль аутоантител при АИГ ос тается неясной.

пейской и североамериканской статис тики, пациенты с АИГ составляют почти 20% всех пациентов с хроническим гепа титом. В азиатских и африканских стра нах заболеваемость АИГ ниже, что обус ловлено как широкой распространеннос тью вирусных гепатитов, так и отсутст вием данных крупных статистических исследований. Соотношение женщин и мужчин, больных АИГ, составляет 8:1 (по другим данным, 4:1).

Этиология и патогенез

Для АИГ характерна тесная связь с ря дом антигенов главного комплекса гисто совместимости (HLA А1, В8, DR3, DR4, C4AQ0 и др.), участвующих в им мунорегуляторных процессах. Помимо антигенов гистосовместимости, несо мненный интерес представляют иссле дования транскрипционного фактора, называемого “аутоиммунный регулятор типа 1” (AIRE 1). Имеются доказатель ства значения дефекта AIRE 1 в разви тии аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС 1), компонентом которо го в 10—20% случаев является АИГ. Ве роятно, определенные мутации этого транскрипционного фактора могут ле жать в основе потери толерантности к аутоантигенам печени.

Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше алле лей, постулируется роль дополнитель ных факторов, запускающих аутоим мунный процесс. Этиология АИГ остает ся неизвестной, поэтому правильнее на зывать указанные факторы не этиологи ческими, а триггерными (пусковыми). Имеются многочисленные наблюдения начала АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, герпеса, Эпштейна— Барра. Триггерная роль вирусной ин фекции представляется двоякой. В на

чальную фазу в ответ на внедрение ви руса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности α интерферона, который усиливает экс прессию HLA I класса и индуцирует экс прессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают воз можность функционировать как анти генпрезентирующие клетки. В более по зднюю фазу инфекции включаются спе цифические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с бел ками человека, цитотоксические антите ла и Т лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов, функцию инициатора иммунопатологи ческих процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности реактивные метаболиты ЛС. Метаболизирующие ЛС ферменты I и II фазы, т.е. изоферменты семейства цито хрома Р450 и уридиндифосфатглюкуро нилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как ЛС, так и вирусами. Вероятно, раз личные агенты могут запускать аутоим мунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Ключевая роль в патогенезе АИГ при надлежит дефекту иммунорегуляции, проявляющемуся в потере толерантно сти к собственным антигенам. Под воз действием разрешающих факторов это ведет к появлению “запрещенных” кло нов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществля ющих повреждение гепатоцитов. Среди последствий нарушения иммунорегуля ции, непосредственно осуществляющих деструкцию ткани печени, наиболее ве роятным представляется доминирую щее значение Т клеточной цитотоксич ности.

Клинические признаки и симптомы

Более чем у 50% пациентов первые симп томы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости прихо дится на постменопаузу. У мужчин АИГ развивается редко. Распределение забо леваемости по возрасту, вероятно, ана логичное.

Наиболее часто заболевание развива ется постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: сниже нием работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер.

У 1/4 пациентов дебют болезни напоми нает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, вы раженная желтуха, иногда лихорадка.

Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недо статочности.

Встречаются варианты с доминирую щими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артри та, системных васкулитов и т.д.

Наконец, у некоторых больных начало заболевания протекает латентно и диа гноз устанавливается случайно на ста дии выраженного поражения печени, у 10—20% — на стадии цирроза.

Развернутая стадия АИГ характери зуется астеническим синдромом, желту хой, лихорадкой, артралгиями, миалгия ми, тяжестью в правом подреберье, аме нореей, разнообразными высыпаниями на коже. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые высыпания на коже, кушингоидное перераспределе ние жира (даже до применения глюко кортикоидов), гепатомегалия, спленоме

галия. В 10—40% случаев пальпаторно определяется болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присое диняются признаки портальной гипер тензии и печеночной энцефалопатии.

АИГ свойственны многообразные сис темные проявления, наиболее частым из которых бывают артралгии с локализа цией как в крупных, так и в мелких сус тавах. Могут наблюдаться также поли миозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Ха симото, гломерулонефрит, тубулоинтер стициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемо литическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др. Крайне разнообразны по ражения кожи: красный плоский лишай, аллергический капиллярит, сосудистые язвы конечностей, геморрагический вас кулит, псориаз, пемфигоид, узловатая эритема, узловатое пруриго.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диа гностики заболевания (см. табл. 32.4).

Между АИГ 1 и АИГ 2, помимо серо логических, имеются также клиничес кие различия. АИГ 1 может развивать ся в любом возрасте, однако типично би модальное распределение (10—20 лет и постменопауза). Формирование цирроза отмечается у 43% нелеченых пациентов в течение 3 лет. У большинства пациен тов наблюдается хороший ответ на тера пию КС, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены имму носупрессоров.

АИГ 2 наблюдается значительно реже (10—15% пациентов с АИГ) и преимуще

гических признаков заболевания, позво ляющее ставить вопрос об отмене препа ратов, наблюдается лишь у 31%. Перед отменой иммуносупрессоров обязатель но выполнение биопсии печени для кон статации исчезновения гистологических признаков активности АИГ, а после от мены — регулярное обследование паци ентов не реже 1 раза в 6 мес с примене нием клинических и биохимических ме тодов. В случае недостаточной эффек тивности стандартных схем иммуносу прессивной терапии M.P. Manns (1999 г.) рекомендует повышение дозы азатио0 прина до 150 мг/сут, что не сопровожда ется существенным увеличением часто ты побочных эффектов.

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дают основания для назна чения других иммуносупрессоров, таких как циклоспорин, такролимус, цикло0 фосфамид. Перспективным представля ется применение КС нового поколения будесонида, обладающего высоким срод ством к рецепторам КС (в 15 раз выше, чем у преднизолона) и минимальными системными побочными эффектами.

Показания к трансплантации печени

при АИГ определяются как развитием декомпенсированного цирроза или мно жественными рецидивами заболевания, так и выраженными побочными эффек тами стероидной и цитостатической тера пии. 5 летняя выживаемость превышает 90%. Посттрансплантационная иммуносу прессивная терапия не только предотвра щает отторжение трансплантата, но и позволяет купировать рецидив АИГ.

Ошибки и необоснованные назначения

Перед началом терапии необходима ве рификация диагноза. Наиболее сложная

клиническая ситуация возникает при наличии у пациента хронического гепа тита С с выраженными иммунопатоло гическими проявлениями. У таких па циентов возможны три варианта такти ки лечения: 1) выбор терапии в зависи мости от титров аутоантител (при титре ANA, SMA или анти LKM 1 более 1:80 назначают иммуносупрессоры); 2) лече ние иммуносупрессорами ввиду их большей безопасности; 3) подавление аутоиммунного компонента иммуносу прессорами с последующим назначени ем α интерферона.

Необоснованное назначение α интер ферона пациенту с АИГ представляет серьезную опасность ввиду возможного ухудшения функции печени вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности.

Кроме того, нецелесообразно, а иногда и опасно применение при АИГ препара тов метаболического действия (так назы ваемых гепатопротекторов).

Оценка эффективности лечения

Эффективность лечения оценивают по нормализации клинической картины, биохимических показателей и гистоло гической картины.

Прогноз

Прогноз при нелеченом АИГ плохой: 5 летняя выживаемость составляет 50%, 10 летняя — 10%. В то же время применение современных схем имму носупрессивной терапии позволяет эффективно контролировать течение заболевания. По данным A.J. Czaja (1998 г.), 20 летняя выживаемость па циентов с АИГ на фоне терапии пре вышает 80%.