Муковисцидоз

Указатель описаний ЛС

Тобрамицин

Триметоприм/сульфаметоксазол

Муковисцидоз — наследственное заболевание эк+ зокринных желез, вызывающее поражение пре+ имущественно пищеварительной и дыхательной систем, что обычно проявляется в виде хроничес+ кой обструктивной болезни легких, недостаточно+ сти внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) и патологически повышенной кон+ центрации электролитов в поте.

Эпидемиология

Муковисцидоз — наиболее распространенное на следственное заболевание, встречающееся у пред ставителей европеоидной расы, которое вызывает сокращение продолжительности жизни. В США муковисцидоз регистрируется в одном случае на 3300 новорожденных европеоидной расы, в одном случае на 15 300 новорожденных негроидной расы и у одного из 32 000 новорожденных американцев азиатского происхождения.

Этиология и патогенез

Муковисцидоз передается по аутосомно+рецессив+ ному типу. Ген, отвечающий за возникновение му ковисцидоза, локализуется на длинном плече хро мосомы 7q и состоит из 250 000 пар оснований. Этот ген кодирует белок, отвечающий за трансмембран ный перенос ионов (CFTR — cystic fibrosis trans membrane regulator). В настоящее время функция этого трансмембранного переносчика полностью не ясна, однако известно, что он является частью цАМФ зависимого хлорного канала, который осу ществляет транспорт Cl– и Na+ через мембраны эпителиальных клеток. Носителями мутаций гена CFTR являются около 3% взрослого европеоидного населения, однако у гетерозигот наблюдаются лишь легкие изменения трансэпителиального транспорта без каких либо клинических проявлений.

При муковисцидозе с различной частотой и степе нью тяжести поражаются железы трех типов. Же

лезы первого типа обтурируются вязким или плотным эозинофильным веществом; к ним относятся ПЖ, железы кишечника, внутрипеченочных желчных протоков, желчного пузыря, подчелюстных слюн ных желез. В железах второго типа воз никают гистологические изменения и они образуют большее количество секрета (трахеобронхиальные и дуоденальные, или бруннеровы, железы). Железы тре тьего типа имеют нормальное гистологи ческое строение, однако секретируют из быточное количество Na+ и Cl– (потовые, околоушные и мелкие слюнные железы).

Вмомент рождения легкие у больных имеют нормальное гистологическое строение. Поражение развивается поз же, что связано с формированием диф фузной обструкции мелких дыхатель ных путей патологически вязкой слизью. Обструкция и последующее инфициро вание приводят к появлению слизисто гнойных пробок и началу бронхиолита. Изменения бронхов доминируют над из менениями паренхимы, в связи с чем эм физема обычно выражена слабо.

Независимо от тяжести гастроэнтеро логической симптоматики наблюдается дилатация бруннеровых желез, уплоще ние эпителиальной выстилки, появление

вих просвете вязкого секрета. Архитек тоника ворсинок и микроворсинок оста ется нормальной. В клетках слизистой оболочки наблюдается снижение актив ности некоторых гидролаз, расщепляю щих белки, снижается захват фенилала нина, циклолейцина, глицина. В то же время муковисцидоз не вызывает лак тазной недостаточности, как считалось ранее. При биопсии прямой кишки обна руживают расширенные крипты, заку поренные слизью, которая иногда может иметь слоистую структуру.

В10—20% случаев первым проявлени ем муковисцидоза является мекониевая

непроходимость кишечника (меконие+

вый илеус). Для мекония при муковисци дозе характерны резкое снижение со держания воды и наличие нерасщеплен ных сывороточных белков, дисахаридов и лизосомальных ферментов. Одним из факторов развития мекониевого илеуса является недостаточность внешнесекре торной функции ПЖ, возникшая внут риутробно. Кроме того, тяжесть непро ходимости прямо зависит от степени по ражения кишечных желез. При нео сложненной непроходимости развивает ся обтурация дистальной части под вздошной кишки сгустками мекония, проксимальнее места обструкции на блюдается дилатация кишки, которая заполняется меконием клейкой консис тенции. В более старшем возрасте разви тие непроходимости кишечника может быть связано с обтурацией его неперева ренной пищей (особенно при неадекват ной заместительной терапии, недоста точности внешнесекреторной функции ПЖ), нарушением двигательной функ ции, дилатацией, каловым стазом и обез воживанием. Это состояние называют

синдром дистальной непроходимости кишечника; оно наблюдается у 3—10% всех пациентов с муковисцидозом.

Повышенный риск поражения печени при муковисцидозе связан с недостаточ ностью внешнесекреторной функции ПЖ, недостаточностью статуса питания (трофологической недостаточностью), мекониевым илеусом, а также с опреде ленными антигенами системы HLA.

Недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ, рвота, избыток кишечной слизи, нарушение секреции желчных кислот, а также сахарный диабет могут вызвать тяжелые нарушения статуса питания (трофологические нарушения). Некоторую роль при этом могут играть и психосоматические факторы: депрессия, анорексия, нарушение обоняния (изме нения запаха пищи). Повышается также

расход энергии из за хронических ин фекций, лихорадки, усиленной работы дыхательных мышц, приема бронходи лататоров.

Поражение печени у пациентов с маль абсорбцией может быть связано также с дефицитом эссенциальных жирных кис лот. Потеря желчных кислот с калом у больных, не получающих ферментную заместительную терапию, очень высока и находится на таком же уровне, как и у больных после резекции подвздошной кишки, что может вызывать образование конкрементов в желчном пузыре.

У мужчин могут возникать тяжелые изменения в производных протока пер вичной почки (вольфов проток): в при датке яичка (эпидидимисе), семявынося щем протоке и семенных пузырьках. Различные нарушения происходят так же в процессе опущения яичка. У 98% взрослых мужчин, больных муковисци дозом, наблюдается бесплодие — обычно вследствие нарушения формирования семявыносящего протока. У женщин

снижается фертильность из за повы шенной вязкости секрета в шейке матки, а в случае наступления беременности повышается риск развития осложнений.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления муковисцидоза значительно варьируют как по локализа ции поражения (см. табл. 31.4), так и его тяжести: от тяжелой недостаточности статуса питания и задержки развития до отсутствия явных признаков какого либо заболевания. У более чем 90% больных в раннем детстве отмечаются хронические

или рецидивирующие симптомы пора+ жения верхних либо нижних дыхатель+ ных путей. У 15—20% пациентов в момент установления диагноза в клинической

картине доминируют нарушения функ ции легких. Гастроэнтерологические про+ явления связаны преимущественно с на рушениями переваривания и всасывания пищи вследствие недостаточности внеш+ несекреторной функции ПЖ. Начальные признаки поражения ПЖ обычно мини мальны, однако со временем они прогрес сируют. Тяжесть нарушений функции ПЖ зависит от генотипа пациента: недо статочность ПЖ наблюдается у 99% боль ных с гомозиготной мутацией аллели ∆F 508 и лишь у 36% с другими мутациями. У маленьких детей нередко наблюдаются

гипопротеинемические отеки, диарея и задержка прибавки массы тела. Возмож но появление геморрагического синдрома

вплоть до развития тяжелых внутриче репных кровоизлияний вследствие дефи+ цита витамина К. Тяжесть стеатореи оп ределяет степень недостаточности вита+ минов E, A и D. У больных может разви ваться нарушение транспорта цинка, при этом его уровень в сыворотке крови не связан с содержанием в тканях, а также с проводимой заместительной терапией. У пожилых лиц могут возникать рецидиви рующие боли в спине, остеопения. В дан ном случае деминерализация костей свя зана не столько с дефицитом витамина D, сколько с общей недостаточностью стату са питания. Клинические проявления де+ фицита витамина E возникают редко, од нако некоторые нервно мышечные изме нения могут быть необратимы при несвое временном начале терапии.

У нелеченых больных к возрасту 3 лет в 1—2% случаев возникает выпадение пря мой кишки, что связано с большим объе мом каловых масс, частым стулом, недо статочностью статуса питания, повыше нием внутрибрюшного давления вследст вие кашля. Инвагинация кишечника мо жет возникать в том случае, если к стенке кишки (обычно подвздошной или толстой) прилипает конгломерат каловых масс, ко

торый действует как поворотная точка. Нечасто муковисцидоз может дебюти

ровать симптоматикой цирроза печени и гиперспленизмом при минимальных из менениях легких. Потеря воды и элект ролитов с потом может вызвать гипово лемию и шок.

Предположение о поражении тонкой кишки можно сделать прежде всего в том случае, если после проведения адек ватной заместительной терапии недо статочности внешнесекреторной функ ции ПЖ у пациента сохраняются симп томы мальабсорбции.

Мекониевый илеус проявляется в те чение первых 48 ч после рождения симп томами непроходимости кишечника в от сутствие признаков какого либо другого заболевания. Нередко у матери во время беременности обнаруживают многоводие. При неосложненной непроходимости ме коний не отходит, возникает прогресси рующее растяжение живота, иногда рво та. При осмотре и пальпации преимуще ственно в правом нижнем квадранте оп ределяются расширенные, плотные, ре зиноподобной консистенции петли ки шечника. При ректальном исследовании удается получить лишь небольшое коли чество слизи или липкого мекония.

Синдром дистальной непроходимости кишечника может проявляться схватко образной абдоминальной болью, связан ной с запором или обтурацией кишки ка ловыми массами; пальпируемым образо ванием в области слепой кишки, которое может разрешаться спонтанно, или пол ной обструкцией кишечника плотным, замазкообразным калом на уровне тер минальной части подвздошной кишки либо правых отделов толстой кишки.

При муковисцидозе существует много вариантов поражения печени, однако можно выделить три основные формы: холестаз новорожденных с мекониевым илеусом или без него, жировая дистро фия печени и цирроз с портальной ги пертензией и печеночной недостаточно стью. Формирование варикозно расши ренных вен пищевода и асцита может опережать развитие печеночно клеточ ной недостаточности на многие годы. Нередко наблюдается бессимптомное повышение уровня трансаминаз или из менение данных инструментальных ис следований.

При развитии сладж+синдрома, образо вании конкрементов, инфицировании желчных путей у больных появляются ха рактерные острые или рецидивирующие боли в правом верхнем квадранте живота, а при обтурации желчных протоков кам нем — также кожный зуд и желтуха.

Осложнения

Поражение ПЖ могут усугубить эпизо ды острого панкреатита (у пациентов с частично сохраненной функцией органа).

Примерно в 50% случаев мекониевый илеус осложняется развитием заворота кишок и/или мекониевого перитонита. Последний может проявляться бессимп томными кальцинатами брюшной полос ти, мекониевыми псевдокистами, генера лизованным слипчивым мекониевым пе ритонитом или мекониевым асцитом.

У больных с третьего десятилетия жиз ни значительно повышается риск разви тия злокачественных опухолей всех от делов желудочно кишечного тракта.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Основным методом подтверждения диа гноза является количественный пото+ вый тест после ионофореза с пилокарпи ном. Диагностически значимой считается концентрация Cl– более 60 мэкв/л. Лож ноотрицательные результаты могут на блюдаться у пациентов с отеками и гипо протеинемией. Вследствие повышения реабсорбции Na+ при муковисцидозе на блюдается повышение трансэпители альной разности потенциалов слизистой оболочки носа. Эту особенность можно использовать для диагностики заболева ния у пациентов с нормальной или погра ничной концентрацией Cl– в поте.

Для диагностики муковисцидоза (осо бенно пренатальной), а также выявления носителей можно использовать опреде+

ление мутаций.

При рентгенологическом исследова+ нии грудной клетки отмечают повыше ние воздушности, утолщение стенок бронхов. В случае прогрессирования за болевания появляются воспалительная инфильтрация, участки ателектазов (мо гут охватывать сегменты и даже доли легкого), увеличение прикорневых лим фатических узлов, впоследствии обнару живают бронхоэктазы, кисты, признаки легочной гипертензии и легочного сердца. Для муковисцидоза характерны пальце видные тени (иногда с ответвлениями), которые дают скопления вязкой слизи в расширенном бронхиальном дереве.

У новорожденных нередко повышает ся уровень трипсина в сыворотке крови (определение с помощью ИФА), что в со четании с результатами потового теста или определением мутаций можно ис пользовать для подтверждения диагно за. Структурные изменения ПЖ можно диагностировать с помощью КТ и МРТ.

Эти изменения включают в себя полное замещение железистой ткани жировой; атрофию ПЖ с частичным замещением жиром или диффузную атрофию без признаков жирового перерождения. Со держимое двенадцатиперстной кишки характеризуется небольшим объемом, вязкой консистенцией, низким содержа нием ферментов и бикарбонатов. Объем секрета ПЖ и активность в нем фермен тов не увеличиваются после стимуляции секретином и холецистокинином. Сни жение функции ПЖ можно выявить с помощью различных функциональных тестов, однако наибольшее распростра нение в клинической практике находит определение панкреатической эласта+ зы+1 в кале (ИФА).

См. ст. “Панкреатит”.

Дефицит жирорастворимых витами нов диагностируют по снижению содер жания витамина A и белка, связываю щего ретинол, а также витамина E и от ношения витамин E/общие липиды в сы воротке крови.

Примерно у 80% пациентов с муковис цидозом наблюдаются утолщение и рас ширение складок тонкой кишки, дефек ты наполнения узловатого вида, смазан ность рисунка и дилатация просвета кишки. D ксилозный тест дает нормаль ные результаты. Пневматоз толстой кишки связан с нарушением отхождения каловых масс.

При синдроме дистальной обструкции кишечника обзорная рентгенография брюшной полости позволяет выявить заполнение дистальной части тонкой кишки и проксимальной части толстой кишки пенистыми каловыми массами.

Всем пациентам с подозрением на це лиакию (глютеновую энтеропатию) необ ходимо проводить потовый тест, по скольку у некоторых больных муковис цидозом наблюдается временный поло жительный эффект от диетотерапии.

У всех детей с мекониевым илеусом

необходимо проводить потовый тест, ко торый обычно положителен в 30% случа ев мекониевого перитонита. При рентге нологическом исследовании можно обна ружить неравномерно растянутые петли кишечника в отсутствие или при неболь шом количестве уровней жидкости. В дистальной части тонкой кишки можно увидеть мелкие пузырьки газа, которые находятся в вязком меконии. Место обст рукции тонкой кишки можно визуализи ровать с помощью ирригоскопии.

Для диагностики поражения печени используют традиционные методики: УЗИ, КТ, МРТ, рентгенологическое ис следование пищевода и пр. Функцио нальные печеночные тесты обычно дают нормальные результаты даже при кли нически выраженном циррозе; может наблюдаться умеренное повышение уровня трансаминаз, который волнооб разно колеблется. При прогрессирова нии заболевания возникает гипоальбу минемия. Часто при муковисцидозе вы является повышенный уровень щелоч ной фосфатазы (ЩФ), однако данный феномен может наблюдаться и у совер шенно здоровых детей за счет костной фракции фермента. Наиболее чувстви тельным показателем, вероятно, явля ется повышение уровня желчных кис лот в сыворотке крови натощак. Оценку функции печени, желчного пузыря можно провести с помощью IDA сцин тиграфии.

При пероральной холецистографии

часто обнаруживают нефункционирую щий желчный пузырь, который неполно стью заполняется контрастным вещест вом даже при внутривенной холангио+ графии. Тяжелые изменения протоков (стенозы, конкременты) при наличии клинической картины холангита под тверждают с помощью ЭРХПГ. При ЭРХПГ можно также обнаружить кис

тозные расширения и конкременты во внутрипеченочных желчных протоках.

Изменения половых органов, которые возникают у мужчин, уникальны; такие нарушения не наблюдаются ни при ка ком другом наследственном заболевании. Поскольку эти нарушения проявляются вскоре после рождения, они могут слу жить диагностическим критерием муко висцидоза в сомнительных случаях.

Дифференциальный диагноз

Поскольку диагностика муковисцидоза базируется прежде всего на результатах потового теста, это заболевание необхо димо дифференцировать от других со стояний, при которых повышается кон центрация электролитов пота.

Состояния, при которых происходит по+ вышение концентрации электролитов в поте:

2Муковисцидоз.

2Эктодермальная дисплазия.

2Болезнь накопления гликогена, тип 1.

2Надпочечниковая недостаточность.

2Семейный гипопаратиреоидизм.

2Фукозидоз.

2Несахарный диабет, устойчивый к пи трессину.

2Мукополисахаридоз.

2Синдром Мориака.

2Синдром семейного холестаза.

2Острые дыхательные расстройства (круп, эпиглоттит, вирусная пневмония).

2Хронические дыхательные расстрой

ства (бронхолегочная дисплазия, не достаточность α1 антитрипсина).

Выпадение прямой кишки, возникшее в раннем детстве, характерно для муковис цидоза, однако это состояние может так же наблюдаться при целиакии, инфекци онном энтерите, квашиоркоре, тяжелом функциональном хроническом запоре.

Каловый конгломерат при синдроме дис тальной обструкции кишечника при прове дении ирригоскопии необходимо диффе ренцировать от опухоли слепой кишки и абсцесса червеобразного отростка.

Общие принципы лечения

Прогрессирование поражения легких мож но замедлить с помощью ибупрофена в до зе, достаточной для поддержания концент рации препарата в плазме на уровне 50— 100 мкг/мл на протяжении нескольких лет. Лечение бронхолегочной инфекции долж но проводиться антибактериальными пре+ паратами в зависимости от результатов бактериологического исследования.

ААмоксициллин внутрь 40 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для

взрослых — 250—500 3 р/сут или Цефаклор 40 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для взрослых — 250—500 мг 3 р/сут или Гентамицин 80—240 мг/ингаляция 2—4 р/сут или

Тобрамицин 80—240 мг/ингаляция 2—4 р/сут

Пенициллиназо устойчивые пеницил лины (клоксациллин, диклоксациллин), цефалоспорины (цефалексин) назначают для лечения стафилококковых инфекций.

АДиклоксациллин внутрь 50—100 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для

взрослых — 250—500 мг 3 р/сут

или

Цефалексин внутрь 50—100 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для взрослых — 250—500 мг 3 р/сут

При выделении смешанной микрофло ры в качестве монотерапии или в комби нации можно применять такие препара

ты, как эритромицин, амоксициллин— клавулонат, ампициллин, тетрациклин,

триметоприм—сульфаметоксазол (ко+ тримоксазол) или хлорамфеникол.

ААмоксициллин/клавуланат внутрь 40 мг/кг/сут (3 р/сут),

доза для взрослых — 250—500 мг 3 р/сут или Триметоприм/сульфаметоксазол внутрь 6—12 мг/кг/сут (2 р/сут )

Лечение инфекции Pseudomonas aeru$ ginosa проводят с помощью ципрофлок+ сацина.

В тяжелых случаях назначают ами+ ногликозиды (гентамицин, тобрамицин) в сочетании с пенициллинами, активны ми против Ps. aeruginosa. Максимальная концентрация аминогликозидов в сыво ротке крови должна составлять 8—10 мкг/мл. Обычная начальная доза состав ляет 7,5—10 мг/кг/сут, которую назна чают в 3—4 введения, в дальнейшем до за может быть повышена до 10—12 мг/кг/сут. Из за высокого почечного клиренса могут быть необходимы и более высокие дозы ЛС.

АГентамицин в/в 7,5 мг/кг/сут каждые 8 ч или

Тобрамицин в/в 7,5 мг/кг/сут каждые 8 ч или Амикацин в/в 30 мг/кг/сут (каж$

дые 6—8 ч), максимальная суточ$ ная доза 1,5 г или Мезлоциллин (Тикарциллин) в/в

300 мг/кг/сут (каждые 4—6 ч), максимальная суточная доза 24 г

или

Пиперациллин в/в 300 мг/кг/сут (каждые 4—6 ч), максимальная су$ точная доза 24 г или Азлоциллин в/в 450 мг/кг/сут

(каждые 4—6 ч), максимальная су$ точная доза 24 г или

АОксациллин в/в 200 мг/кг/сут (каждые 4 ч), максимальная суточ$

ная доза 12 г Азтреонам в/в 150—200

мг/кг/сут (каждые 6—8 ч), макси$ мальная суточная доза 8 г, не реко$ мендуется использовать у детей младше 12 лет или Имипенем в/в 45—60 мг/кг/сут

(каждые 6 ч), максимальная суточ$ ная доза 4 г или Цефазолин в/в 80—150 мг/кг/сут

(каждые 8 ч), максимальная суточ$ ная доза 6 г или Цефтазидим в/в 200 мг/кг/сут

(каждые 6—8 ч), максимальная су$ точная доза 6 г или Цефтриаксон в/в 50—100

мг/кг/сут (каждые 22—24 ч), мак$ симальная суточная доза 4 г

Для лечения недостаточности внешне+ секреторной функции ПЖ необходимо использовать микрогранулы панкреати+ на в энтеросолюбильной оболочке. Доза препарата зависит от возраста пациента, степени недостаточности ПЖ, выбранно го вида коммерческого препарата.

Фамотидин внутрь 20 мг 2 р/сут

или

Омепразол внутрь 20 мг 2 р/сут

Больных не следует ограничивать в приеме каких либо пищевых продуктов, необходимо употреблять большое коли чество белковой пищи, принимать пищу дробно. Пациентам следует назначать мультивитаминные препараты, а также дополнительно — витамины группы B, рибофлавин, витамины A, D, E и K. При тяжелой недостаточности статуса пита ния больным следует добавлять средне+ цепочечные триглицериды и полимеры глюкозы.

Основным методом лечения меконие вого илеуса является хирургическое вмешательство во время и после которо го используются препараты, способные уменьшить вязкость мекония (муколи+ тические ЛС).

Для нехирургического лечения ино гда с успехом используется рентгено контрастный препарат диатризоат. Он содержит небольшое количество поли сорбата 80 и имеет осмотическую плот ность 1900 мОсм. Таким образом, пре парат действует как детергент и гипер

BДокузатмг/сут натрия внутрь 150

или

Докузат натрия ректально 50— 120 мг/сут

Поддерживающая терапия должна включать в себя пероральный прием

ацетилцистеина, панкреатина в высокой дозе и лактулозы.

ААцетилцистеин внутрь по 100— 200 мг 2—3 р/сут

При выпадении прямой кишки 10% больных нуждаются в хирургическом лечении, у остальных хороший эффект дает назначение адекватной замести тельной терапии недостаточности внеш несекреторной функции ПЖ.

Лечение ГЭРБ у пациентов муковис цидозом проводят по общим принципам с использованием прокинетиков и антисе креторных ЛС.

См. cт.“Гастроэзофагеальная реф$ люксная болезнь”.

При развитии холестаза назначают

урсодеоксихолевую кислоту в дозе 20 мг/кг/сут. Лечение цирроза печени проводят по общим принципам. При воз никновении печеночной энцефалопатии ограничивают поступление белка, на значают лактулозу, неомицин, плазма ферез (в том числе для подготовки к трансплантации печени). При лечении варикозно расширенных вен пищевода используют эндоскопическую склероте рапию. Применение β блокаторов не на шло широкого применения у больных муковисцидозом.

Оценка эффективности лечения

Эффективность терапии оценивают по уменьшению потери жира с калом,

уменьшению частоты и нормализации консистенции стула, восстановлению нормального развития ребенка.

Прогноз

В настоящее время примерно половина больных муковисцидозом доживают до возраста 30 лет.

Интраоперационная смертность при мекониевом илеусе в настоящее время наблюдается редко; в отсутствие ос ложнений выживаемость составляет до 90%.

Литература

1.Roberts I.M. Enzyme therapy for mal$ absorption in exocrine pancreatic insufficiency. Pancreas. 1989; 4: 496— 503.

2.Obstructive diseases/Pulmonology. In: Avery M.E., First L.R., editors. Pediatric medicine 2nd ed. Baltimore, Philadel$ phia, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo: Williams &Wilkins. 1994; p. 280—309.

3.Lopez M.J., Grand R.J. Hereditary and childhood diseases of the pancreas. In: Feldman M., Scharschmidt B.F., Slei$ senger M.H., editors. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology /diagnosis/ management. 6th ed. Philadelphia, Lon$ don, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders company A division of Harcourt Brace & Company. 1998; p.782—808.

4.Cystic fibrosis. In: Beers M.H., Berkow R., editors. The Merck manual of diagnosis and therapy 17th ed.: Whitehouse Station N.J.: Merck research laboratories, div. of Merck & Co inc. 1999.