75. Нарушение полового созревания. Гипогонадизм. Клинико-диагностические критерии. Тактика врачапедиатра.

Гипогонадизм – синдром, обусловленный снижением (отсутствием) функции гонад или врожденным нарушением чувствительности периферических тканей к действию половых гормонов [1]. NB! Гипогонадизм – состояние перманентного отсутствия полового созревания, которое необходимо отличать от задержки полового созревания.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ Диагностические критерии Жалобы и анамнез: ·               отсутствие яичек в мошонке; ·               отсутствие признаков полового созревания; ·               неправильное строение наружных гениталий; ·               малые размеры пениса и яичек; ·               дистопия наружного отверстия уретры; ·               отставание в росте у детей пубертатного возраста. Физикальное обследование: У мальчиков в зависимости от этиологии гипогонадизма может встречаться один/комплекс нижеперечисленных признаков: ·               отставание в росте в пубертатном возрасте (у детей допубертатного возраста рост нормальный); ·               отсутствие яичек в мошонке (крипторхизм); ·               отсутствие признаков полового созревания после 14 лет; ·               неправильное (гермафродитное) строение наружных гениталий; ·               малые размеры пениса и яичек для данного возраста; ·               дистопия наружного отверстия уретры; ·               наличие урогенитального синуса; ·               отсутствие обоняния. У девочек: ·               отставание в росте с момента рождения/с подросткового возраста; ·               отсутствие признаков полового созревания после 13,5 лет; ·               неправильное строение наружных гениталий. Лабораторные исследования: ·               определение кариотипа наличие у ребенка неправильного строения наружных гениталий является абсолютным показанием. Кариотип 45, ХО указывает на наличие синдрома Шерешевского-Тернера. Возможны также мозаичные формы синдрома, например, кариотип 45, ХО/46, ХХ в разных процентных соотношениях клонов ХХ и ХО или 45, ХО / 46, ХХ / 46, ХУ (так называемая смешанная дисгенезия гонад) и др. Обнаружение кариотипа 46, ХУ у ребенка с гермафродитными гениталиями (иногда имеющего яички) свидетельствует о врожденном снижении/отсутствии чувствительности периферических тканей к собственным андрогенам – синдроме неполной тестикулярной феминизации. Следует иметь в виду, что кариотип 46, ХУ может быть обнаружен и у «девочек» с гипогонадизмом – синдром полной тестикулярной феминизации. У мальчиков высокого роста с задержкой полового развития, маленькими тестикулами и трудностями в обучении, как правило, обнаруживается синдром Клайнфельтера - 47 ХХУ и другие варианты с дополнительными Х хромосомами. ·               исследование гормонального профиля: -              уровень ЛГ, ФСГ – у детей обоего пола -              уровень тестостерона (у мальчиков), эстрадиола (у девочек). При первичном гипогонадизме: ·               у детей допубертатного возраста изменений в гормональном профиле не бывает; ·               в пубертатном возрасте наблюдается повышенный/нормальный уровень ЛГ/ФСГ; ·               уровни тестостерона и эстрадиола всегда снижены. Для вторичного и третичного гипогонадизма в любом возрасте у лиц обоего пола характерно: ·               снижение как ЛГ и ФСГ, так и эстрадиола (у девочек), тестостерона (у мальчиков). NB! У мальчиков гипогонадотропный гипогонадизм лучше всего диагностировать путем проведения теста с человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) и с гонадотропин-рилизинг-гормоном (трипторелин 0,1). Проба с ХГЧ Проводится у мальчиков с целью оценки функционального состояния яичек. Используется трехдневная проба с в/м введением ХГЧ и последующим исследованием уровня тестостерона через 24-48 ч по

сле последней инъекции. Дозы ХГЧ: 500 МЕ – при массе тела менее 5 кг; 1000 МЕ – при массе тела 5-10 кг; 1500 МЕ – при массе тела 10-15 кг; 3000 МЕ – при массе более 15 кг. Интерпретация: повышение секреции тестостерона на фоне введения ХГЧ исключает наличие первичного гипогонадизма, т.е. свидетельствует о вторичном гипогонадизме (о гипофизарном уровне поражения). NB! К проведению пробы: подозрение на первичный гипогонадизм при низких уровнях ЛГ, ФСГ. Стимуляционная проба с гонадолиберином После определения базальных уровней ЛГ и ФСГ вводят гонадолиберин короткого действия и определяют уровни ЛГ и ФСГ через 1 ч и 4 ч после введения препарата. Используемые препараты: Трипторелин 0,1 мкг п/к (AI), Бусерелин 100—300 мкг интраназально (BII). Интерпретация: подъем уровня ЛГ выше 10 мЕд/л позволяет исключить вторичный гипогонадизм и указывает на третичный гипогонадизм. NB! При конституциональной задержке пубертата, при костном возрасте менее 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков отрицательная проба с гонадолиберином требует повторного проведения пробы через 1-2 года. Для девочек никаких похожих тестов не предусмотрено. ·               определение уровня антимюллеровского гормона (АМГ) в сыворотке крови – обнаружение его в достаточных количествах указывает на наличие яичек в организме (при анорхизме гормон не обнаруживается). Инструментальные исследования: ·               УЗИ органов мошонки, паховых каналов, брюшной полости – с целью уточнения наличия яичек, их размера и локализации; устанавливается тип строения внутренних половых органов; ·               УЗИ органов малого таза – с целью уточнения наличия и размеров яичников, матки, труб, верхней трети влагалища; ·               МРТ гипофиза с контрастным усилением – при установленном диагнозе вторичного/третичного гипогонадизма проводится; ·               рентгенография левой кости – для выяснения темпов окостенения; NB! При первичном гипогонадизме отставание костного возраста характерно для детей обоего пола только старше 9-10 лет. Отставание темпов окостенения, начиная с допубертатного возраста, наблюдается у детей с вторичным гипогонадизмом при наличии сопутствующей СТГ-недостаточности.  ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ Лечение гипогонадизма у детей имеет целью обеспечить появление вторичных половых признаков, соответствующих возрасту и полу ребенка. Немедикаментозное лечение: ·               режим: II; ·               профессиональная психологическая поддержка ребенка и родителей, сбалансированное питание, умеренные физические нагрузки, полноценный сон; ·               диета: стол №15. Медикаментозное лечение:

Если гипогонадизм является проявлением другой эндокринной патологии, необходимо проводить лечение основного заболевания (пролактинома, гипотиреоз, тиреотоксикоз, болезнь Иценко-Кушинга и др.). В назначении половых гормонов такие пациенты не нуждаются.

Если гипогонадизм является самостоятельным заболеванием или входит в симптомокомплекс заболевания (пангипопитуитаризм и др.), пациенты нуждаются в проведении постоянной заместительной терапии препаратами андрогенов у мужчин или эстроген-прогестагенных препаратов у женщин (первичный, вторичный гипогонадизм), либо препаратами гонадотропинов (при гипогонадотропном гипогонадизм).

Цель фармакотерапии гипогонадизма – исчезновение клинических симптомов заболевания и восстановление вторичных половых признаков. Сроки начала заместительной гормональной терапии, при подтвержденных формах гипогонадизма, определяются индивидуально с учетом этнических, семейных, психологических, социальных аспектов, в среднем у девочек терапию начинают с 12-13 лет, у мальчиков с 13,5-15 лет.

Начинают заместительную терапию с минимальных доз, с целью имитации скорости прогрессии полового созревания в норме, и предупреждения преждевременного закрытия зон роста, которое наблюдается при использовании высоких доз половых стероидов.

Лечения гипогонадизма у мальчиков и у девочек

 В начале лечения гипогонадизма у мальчиков рекомендовано использовать пролонгированные формы эфиров тестостерона для парентерального введения. Начальная доза 50-100 мг с постепенным увеличением на 50 мг 1 раз в 6-8 месяцев. После достижения дозировки 250 мг 1 раз в 3-4 недели, возможно использование пролонгированных форм тестостерона с инъекцией 1 раз в 3-4 месяца.

Доза лекарственного средства подбирается индивидуально под контролем уровня тестостерона в крови, который на фоне проводимой терапии всегда должен находиться в пределах нормальных показателей (13-33 нмоль/л)

Контроль уровня тестостерона в крови проводится через 3 недели после инъекции. При недостаточном содержании тестостерона в крови частоту инъекций увеличивают до 1 мл 1 раз в 2 недели.

 В начале лечения гипогонадизма у девочек рекомендовано инициацию пубертата проводить препаратами эстрогенов (препараты конъюгированных эстрогенов и препараты природных эстрогенов: производные бета эстрадиола, производные эстрадиола валериата. Препараты этой группы назначают в стартовой дозе 0,3-0,5 мг в сутки. Возможно применение трансдермальных эстрогенов, выпускаемых в виде гелей, который наносят 1 раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота).

 Через 1-2 года монотерапии эстрогенами рекомендовано переходить к циклической заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами. С этой целью используются препараты, содержащие естественные эстрогены

Лечение вторичного гипогонадизма

 Рекомендовано восстановление фертильности путем введения гонадотропинов (тактика выбора лечения определяется желанием пациента в настоящее время иметь или не иметь фертильность. Однако в детской практике чаще данный вопрос не является актуальным. Начало терапии вторичного гипогонадизма у мальчиков начинают с ФСГ, т. к. данный подход имитирует начало созревания клеток Сертоли в период полового созревания и установление взаимосвязи между клетками Сертоли и Лейдига, что может позволить в будущем поддерживать сперматогенез без дополнительного введения ФСГ).

Существует несколько протоколов лечения гонадотропинами:

1. Препараты ФСГ в дозе 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня не менее 6 месяцев, с последующим добавлением ХГ 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, длительно.

2. ХГ 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, до достижения уровня тетостерона не менее 12 нмоль/л, с последующим добавлением препаратов ФСГ в дозе 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня, под контролем АМГ, ингибина В, спермограммы.

3. Сразу же сочетанное использование препаратов ФСГ в дозе 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня и ХГ 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, длительно.