266.Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Шок–органы при двс. Клинические синдромы. Клинические симптомы тромботического и геморрагического характера. См вопрос 265

267.Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Диагностика (клиническая и маркеры двс при лабораторных исследованиях). Общие принципы лечения. Профилактика двс.

Лабораторная диагностика

Общие коагуляционные тесты весьма изменчивы; Маркеры ДВС: фрагментированные эритроциты в мазках крови, повышение свободного гемоглобина; - Прогрессирующая тромбоцитопения(до 40 – 60 тыс.), агрегаты из тромбоцитов; - Персистирующая тромбинемия ( положит. РФМК, повышенное содержание Д-димеров); Снижение содержания физиологических антикоагулянтов( АТ-III, протеинов C и S); Полная несвертываемость крови при добавлении тромбина в терминальной фазе гипокоагуляции и профузной кровоточивости.

Общие принципы лечения

1)Этиологическое лечение( в/в введение высоких доз антибиотиков широкого спектра);

2) Противошоковые мероприятия(в/в инфузия кристаллоидов, ГЭК);

3)Раннее подключение ИВЛ при гипоксии;

4)Стимуляция диуреза, в/в введение допамина при ОПН;

5)Антагонисты опиоидов при шоке(налоксон);

6)При инфекционно-токсическом шоке, кроме антибиотиков, большие дозы кортикостероидов в/в;

7)Препараты, улучшающие микроциркуляцию(дезагреганты);

8)Криоплазменно-гепариновый комплекс( СЗП до 2-х л в сут. в 2 – 3 приема, с добавлением гепарина (НФГ 5000ЕД на флакон плазмы); у детей 40 – 60 мл/кг/сут. С добавлением гепарина 500 ед на 100 мл плазмы;

9)Экстракорпоральная очистка крови(плазмаферез, гемосорбция, лейкоцитоферез, гемодиализ);

10)Антиферменты( трасилол, контрикал, гордокс) при массивном клеточном распаде, тканевой деструкции;

11)Антитела к интегринам;

12)Переливание тромбоконцентрата при выраженной гипокоагуляции и геморрагиях(тромбоцитов <30 тыс.);

13)Переливание эритроцитной массы при значительной анемизации и кровопотере более 1 литра(Нв поддерживается на уровне 80-90г/л, Нт – 32-36%);

14)Местный гемостаз: тахокомб, гемостатическая губка;

Профилактика ДВС

1.Своевременное устранение причины, вызывающей ДВС.

2. Щадящее проведение хирургических вмешательств.

3. Правильное лечение основного заболевания.

4. Профилактика шока и расстройства микроциркуляции.

5. При тромбогенной опасности исключить препараты, повышающие гемостатический потенциал.

6. Отказ от массивных трансфузий при кровопотере менее 15% ОЦК(у взрослых менее 1 л.).

7. При гнойно-деструктивных процессах, кроме антибиотиков, использовать ингибиторы протеаз, гепарин , СЗП.

8. При токсикозах с расстройством микроциркуляции применять дезагреганты, гепарин, СЗП.

9. Профилактика тромбозов при хирургических вмешательствах(минимальные дозы НМГ или не фракционированного).

10. Избегать продолжительной ишемизации пораженных частей тела(наложение тугого жгута на конечность).

268.Острые лейкозы. Определение. Специфическая мутация и мутантные гены. Современные представления об этиологии. Цитопатогенез лейкозов. Классификация лейкозов.

Лейкозы (Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг, патоморфологический субстрат – бластные клетки.

Специфическая мутация и мутантные гены

Лейкоз – это разнородная группа злокачественных заболеваний крови, в основе которых лежит клональная пролиферация генетически измененных предшественников гемопоэза;

Для отдельных форм лейкозов характерна специфическая мутация в определенных хромосомах и определенных участках в них, т.е. в определенных генах, ответственных за пролиферацию клеток;

Такие специфические мутации возникают лишь в условиях неспецифической повышенной мутабильности еще не опухолевых клеток (опухолевая нестабильность генотипа);

Мутантные гены: P-53, bcl-2, химерный ген BCR-ABL,C-MYC, TEL-AML, перестройка гена –MLL;

Генетические аномалии: транслокации, потери, инверсии, делеции, дупликации и точковые мутации;

Доказано пренатальное происхождение большинства случаев ОЛ у детей, что является результатом ошибок в работе ферментных систем, контролирующих метаболизм ДНК.

Химерный ген образуется внутриутробно, однако лейкоз развивается не всегда.

Этиологические факторы

Мутагенами могут быть: 1)Химические агенты: различные цитостатические препараты, химические вещества; 2)Ионизирующая радиация: имеет значение доза и мощность излучения. 3)Значение вирусов- большая доля вероятности о роли ВЭБ, HTLV-1/ ; вирус приводит к мутации клеток и клональной пролиферации. 4)Имеют значение наследственные дефекты иммунной системы. Они способствуют возникновению специфических мутаций.

Цитопатогенез лейкозов: В основе наработки лейкемического клона лежат молекулярно-генетические события: Различные поломки хромосом; Снижение противоопухолевого иммунного надзора; Высокая активность теломеразы в опухолевых клетках; Повышение экспрессии ростовых факторов в клетках опухолевого клона; Повышение активности клеточных фосфатаз; Доказано существование в лейкемической популяции лейкемических стволовых клеток; Клетки опухолевого клона становятся независимыми от микроокружения.

Вся опухолевая масса клеток при остром лейкозе является потомком одной мутировавшей клетки, т.е. является клоном; Для злокачественной опухоли характерно изменение поведения клетки: атипия ядра и полиморфизм цитоплазмы;

В процессе опухолевого роста возникает повышенная изменчивость лейкозных клеток и появляются мутантные субклоны; • происходит угнетение нормальных ростков кроветворения; • Бластные клетки могут терять ферментную специфичность и становиться морфологически и цитохимически нераспознаваемыми; • По мере прогрессии лейкозные клетки способны расти вне органов гемопоэза(образование метастазов в разных органах); • Метастазы в разных органах имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям; это новый субклон, адаптированный к данной ткани; • По мере прогрессии опухолевые клетки становятся резистентными к ранее эффективному лечению; • Основной дефект лейкемических клеток – неспособность к полноценному созреванию, часть клеток постепенно выходит из митотического цикла и превращается в покоящиеся – Go. • При остром лейкозе нарушен процесс естественной гибели клеток (апоптоз)- антиапоптотические белки- мутантный Р53 , bcl-2, c-myc.

Классификация лейкозов

1)Все лейкозы делятся на острые и хронические в зависимости от клона пролиферирующих клеток;

Острый лейкоз – основная масса опухолевых клеток представлена бластными;

Хронический лейкоз – основной массой опухолевых клеток являются зрелые и созревающие элементы.

2)Острые лимфобластные лейкозы, по FAB: 1) В- лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток; 2) Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток;

В зависимости от формы ядра и цитоплазмы различают: Л1- преобладают малые клетки; Л2 –большие гетерогенные лимфобласты; Л3 – большие гетерогенные лимфобласты – лимфома Беркитта;

3)Острые бифенотипические лейкозы; 4)Острые недифференцированные лейкозы;

269.Острые лейкозы. Диагностика (начальные симптомы, гематологическая картина, пунктат костного мозга). Морфологическая верификация диагноза (морфологические, цитохимические, цитогенетические методы, иммунофенотипирование, молекулярно- биологические методы).

Начало острых лейкозов не имеет специфической клинической картины; Больные чувствуют себя совершенно здоровыми до повсеместного расселения опухолевых клеток по кроветворной системе;

Первыми признаками острого лейкоза могут быть самые различные клинические симптомы; Поэтому, при любом неясном или затянувшемся заболевании, которое четко не укладывается в клиническую картину определенной нозологической формы, необходимо производить клинический анализ крови, а при подозрении на острый лейкоз – пункцию костного мозга;

Диагноз острого лейкоза может быть установлен только морфологически – по нахождению несомненно лейкемических бластных клеток в крови или костном мозге;

Гематологическая картина острых лейкозов: Если бластные клетки еще не обрели способности проникать через костно-мозговой барьер, то в ан. крови будет анемия, гранулоцитопения, тенденция к тромбоцитопении, иногда тромбоцитоз, лимфоцитоз;

При выходе бластных клеток в кровь: -анемия, лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения, при сохранности гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов, промежуточные клетки между молодыми и зрелыми клетками(промиэл., миэлоц. ) отсутствуют. В некоторых случаях ОМЛ в крови повышаются все молодые клетки: промиэл., миэл., метамиэл. СОЭ – нормальная или ускоренная.

Пунктат костного мозга при остром лейкозе: Содержит несколько десятков бластов или тотальная бластная метаплазия; По рекомендации ВОЗ(1999г.) основанием для начала цитостатической терапии- содержание бластов >20%;

Во всех случаях обнаружения нескольких процентов бластных клеток – развитие острого лейкоза неизбежно в течение недель или мес.; При отсутствии убедительных данных для подтверждения диагноза – необходимы повторные пункции в динамике, иногда необходима трепанобиопсия;

Основные цитохимические реакции: PAS-реакция на гликоген, На липиды/фосфолипиды с суданом черным Б, На миэлопероксидазу(МПО), кислая и щелочная фосфатаза, Неспецифическая эстераза(анафтилацетатэстераза), NaF ингибируется или нет, ШИК – реакция на полисахариды.

Иммунофенотипирование острых лейкозов: на поверхности гемопоэтических клеток около 100 антигенов - Кластеры дифференцировки(СD), к которым созданы моноклональные антитела; позволяют определить их линейную принадлежность; Лифоидные антигены- Т-клеточные: СD 3, CD5, CD7,CD1, CD8; В-клеточные:CD10,CD19,CD20,CD22; Common: CD10, CD19 Миэлоидные антигены: основные-CD13, CD33, CD65, CD11; Ранние клетки-предшественницы: СD34, Недифференцированные: CD34, CD38, HLA-DR.

Молекулярно-биологические исследования: Кариологические – выявляют генные мутации и аберрации путем изучения поперечной исчерченности хромосом(транслокации, потери, инверсии, перестройка длинного плеча); Методы молекулярной биологии изучают механизмы функционирования молекул жизни – ДНК, РНК и белков. – ПЦР, FISH с помощью флюоресцентного зонда; •Микрочипы- генная диагностика.

270.Острые лейкозы. Клиническая картина острых лейкозов: 1) предлейкемический период, 2) период начальных клинических проявлений, 3)период развернутых клинических проявлений, 4)период ремиссии, 5) терминальный).

1)Клинические проявления предлейкоза: • Одно- или двуростковая цитопения; • фиброзные изменения в костном мозге; • Анемия с неэффективным эритропоэзом(без ретикулоцитоза и с увеличением эритрокариоцитов в к.м.). • ПККА(парциальная красноклеточная аплазия); • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, • Длительный немотивированный моноцитоз; • Длительная лихорадка неясного генеза, • Моноартриты, гематологический вариант СКВ;• Моносомия 7; • Цитостатическая терапия назначается, если бластов в к.м. >20%.

2)Клиника начального периода: В начальный период бластов в к.м. >20-30%, или внекостномозговая лейкемическая инфильтрация: • Умеренное увеличение периферических лимфатических узлов печени и селезенки; • Ограниченная лейкемическая инфильтрация в мягких тканях щеки, скуловой дуги, височной области; • Изначальное опухолевое поражение вилочковой железы или лимфоузлов средостения; • Картина гиперпластического гингивита, расшатывание зубов, гнилостный запах изо-рта; • Опухание околоушных желез; • Симптомы ригидного позвоночника, возможно с картиной поперечного миэлита; • Опухание голеностопных, коленных или локтевых суставов; Лейкемическая инфильтрация печени (токсикоаллергический гепатит); • Лейкемическая инфильтрация легких с развитием пульмонита, специфического экссудативного плеврита; • Лейкемиды на коже; • Периферический парез лицевого нерва, слухового, симптомы внутричерепной гипертензии; • Приступ болей в животе, сопровождающийся диспептическими расстройствами ; • Клинические проявления аутоиммунной гемолитической анемии. • Боли в костях, остеопороз костей с деструкцией костной ткани;

3)Период развернутых клинических проявлений: Масса опухоли достигает 10 в 12-й степени(свыше 1кг). Высокая бластемия в периферической крови и костном мозге:

• Анемический синдром развивается вследствие лейкемической инфильтрации к.м.( бледность кожных покровов и слизистых, иногда с восковидным оттенком и субиктеричностью, слабость, повышенная утомляемость,систолический шум, тахикардия);

• Геморрагический синдром(вследствие тромбоцитопении, лейкемической инфильтраци сосудов, лейкемической инфильтрации печени и снижении синтеза факторов протромбинового комплекса, при М3 – развитие ДВС); кровоизлияния на коже, кровоточивость слизистых, кровотечения носовые, десневые, ЖКК, почечные, кровоизлияния в головной мозг);

• Гиперпластический синдром(генерализованная лимфаденопатия, синдром Микулича, увеличение вилочковой железы и лимфоузлов средостения, гепатоспленомегалия, боли в костях, бревиспондилия, лейкемиды на коже, гиперплазия десен, лейкемическая инфильтрация почек, легких, миокарда, яичек, нервной системы);

• Интоксикационный синдром(вследствие агранулоцитоза наслаивается бактериальная, грибковая, вирусная инфекция, развиваются тяжелые пневмонии, сепсис);

4) Полная ремиссия- полное исчезновение клинических проявлений болезни, Л. - >1,5х10/л, тромбоц. >100тыс, Нв > 100г/л. Длительность улучшения не менее 1 мес., в к. м. бластов < 5%; • Неполная – нормализация клинических показателей и гемограммы, но в пунктате к.м. не более 20% бластов, МОБ- определяется остаточный опухолевый клон. (ПЦР, CD 38, CD58).

5) Терминальный период: Отражает инкурабильный этап опухолевой прогрессии, присоединение грибково-бактериальной инфекции или возникновение спонтанных кровотечений. • Инфильтрация лейкозными клетками корешков и вещества спинного мозга с развитием парапареза и нарушением функции тазовых органов. • Длительность: 2 – 3 недели.