Стійкість мікобактерій туберкульозу до антимікобактеріальних препаратів та її клінічне значення

При лікуванні хворих на туберкульоз може виникати медикаментозна стійкість мікобактерій туберкульозу до антимікобатеріальних препаратів. Стійкість не настає одночасно у всіх популяціях мікобактерій туберкульозу. Наприклад, при лікуванні стрептоміцином у харкотинні можуть виявлятись мікобактерії туберкульозу одночасно стійкі і чутливі до стрептоміцину. Чутливі і стійкі штами мікобактерій туберкульозу, і навіть стійкість різного ступеня були виявлені у стінках каверн, туберкульомах і свіжих вогнищах препаратів легень, видалених хірургічним шляхом.

При комбінованому лікуванні хворих медикаментозна стійкість може виникати проти одного антимікобактеріального препарату - монорезистентність, двох, трьох і більше - множинна стійкість. Якщо одночасно розвивається стійкість МБТ до ізоніазиду і рифампіцину, то вона називається мультирезистентністю.

Розрізняють первинну і вторинну медикаментозну стійкість мікобактерій туберкульозу. Уразі первинної медикаментозної стійкості мікобактерії туберкульозу хворого не чутливі до антибактеріальних препаратів, якими він не лікувався. Вторинна (набута) стійкість утворюється у мікобактерій туберкульозу в процесі протитуберкульозної терапії.

Первинна медикаментозна стійкість спостерігається у 10 - 15 % осіб, які захворіли на туберкульоз вперше. Лікування одним препаратом призводить до швидшого розвитку медикаментозної стійкості - стійкі популяції мікобактерій туберкульозу можуть виникати через 30 днів. Швидше і частіше стійкість розвивається до стрептоміцину та ізоніазиду. Застосування комбінації препаратів істотно віддаляє виникнення медикаментозної стійкості.

Стійкі до різних препаратів форми мікобактерій туберкульозу за своїми морфологічними властивостями не відрізняються одна від одної, але їх життєздатність і процеси обміну різні.

У процесі антибактеріальної терапії можуть утворюватись медикаментозалежні штами мікобактерій туберкульозу, ріст яких прискорюється під впливом лікування протитуберкульозними препаратами.

Також може бути перехресна медикаментозна стійкість, наприклад, між стрептоміцином, канаміцином і флориміцином.

Варто нагадати, що етіонамід викликає повну перехресну резистентність до протіонаміду. У той же час штами, стійкі до стрептоміцину, зберігають чутливість до канаміцину й амікацину. Резистентність до канаміцину викликає повну перехресну стійкість до амікацину. Останнім часом все більше даних про перехресну стійкість мікобактерій до фторхінолонів.

Механізм виникнення медикаментозної стійкості пояснюється по - різному. Припускають, що медикаментозна стійкість - це природний феномен, властивий усім бактеріям, який відбувається спонтанно в процесі їх розмноження. Під впливом протитуберкульозних препаратів виникають генетичні мутації МБТ. Вважають також, що медикаментозна стійкість зумовлена виживанням більш життєздатних МБТ

Після того як у 40 - 50 - х роках XX століття з'явились стрептоміцин, парааміносаліцилова кислота та ізоніазид, численними дослідженнями було показано, що лікування туберкульозу одним препаратом хоч і давало нетривале зменшення клінічних симптомів, та в кінцевому результаті приводило до селекції резистентних МБТ і рецидиву захворювання. В той же час поєднання двох препаратів зменшувало кількість пацієнтів, у яких розвивався рецидив захворювання, а призначення трьох протитуберкульозних препаратів - стрептоміцину, ПАСК і ізоніазиду - дозволяло досягти майже 100 % ефективності лікування. Подальші фундаментальні мікробіологічні дослідження дали пояснення таким клінічним наслідкам. Незалежні один від одного мутанти, резистентні до одного з протитуберкульозних препаратів, з'являються з передбачуваною частотою в нелікованих популяціях МБТ. Медикаментозна стійкість до ізоніазиду і стрептоміцину виникає в одній бактерії з мільйона, в той час як для рифампіцину така вірогідність складає одну бактерію на 100 мільйонів, а для етамбутолу — одну на 100 тисяч. З урахуванням того, що в типовій туберкульозній порожнині розпаду діаметром 2 см зазвичай існує біля 100 мільйонів бактерій, там існують мутанти до всіх протитуберкульозних препаратів.

Загальний принцип антимікобактеріальної терапії визначає: лікування декількома протитуберкульозними препаратами зменшує вірогідність розвитку резистентних мікроорганізмів. Тому і прийнято використовувати ізоніазид і рифампіцин для комплексного лікування "свіжої" популяції МБТ. Ізоніазид вбиває всіх чутливих до обох препаратів МБТ і дуже невелику кількість бактерій, резистентних до рифампіцину, в той час як рифампіцин допомагає вбивати бактерії, чутливі до двох препаратів і, що особливо важливо, вбиває невелику кількість бактерій, резистентних до ізоніазиду. З іншого боку, якщо монотерапія призначається послідовно, бактерії набувають все більшої резистентності. Так, перший препарат убиває всіх чутливих до нього МБТ і викликає клінічне покращення, але потім кількість мутантів зростає і відновлює популяцію, що знову веде до погіршення клінічного перебігу. Коли добавляють другий препарат, відбувається селекція бактерій, резистентних як до першого, так і до другого препаратів; таким чином, внаслідок зазначеної еволюції з'являються бактерії з подвійною резистентністю, чого практично не буває в нелікованих штамах. Таким же чином третій препарат викликає селекцію бактерій, резистентних уже до трьох препаратів тощо. Цей процес поступового зростання резистентності при послідовній монотерапії (хоча одночасно може призначатись і більше одного препарату) частіше за все є тим механізмом, наслідком якого є виникнення туберкульозу з множинною медикаментозною стійкістю. Співучасниками такого, досить часто летального, процесу є хворий, який не дотримується режиму лікування, і не менш важливий учасник - це лікар, який неправильно призначив режим лікування. Можливо, ще більша провина лежить на некомпетентній системі охорони здоров'я, яка дозволяє подібному відбуватися, а також на суспільстві в цілому, коли уряд не забезпечує систему охорони здоров'я адекватними заходами боротьби з туберкульозом.

Зазначений вище механізм належить до набутої або вторинної резистентності і випливає із припущення, що первісно МБТ були чутливими до антимікобактеріальних препаратів. Інший механізм стосується прямої передачі хіміорезистентних МБТ, коли захворювання викликається МБТ, нечутливими до антимікобактеріальних препаратів.

За допомогою методів молекулярної біології виявили, що первинна резистентність може бути важливішою в множинній медикаментозній стійкості, ніж вважали раніше, особливо у ВІЛ - інфікованих хворих. Окрім того, первинна резистентність - дуже чутливий індикатор ефективності програми боротьби із захворюванням на туберкульоз.

Найчастіше медикаментозна стійкість до протитуберкульозних препаратів виникає внаслідок порушень режиму хіміотерапії (кількість протитуберкульозних препаратів у режимі, їх дози й тривалість застосування); забезпеченості протитуберкульозними препаратами, процесу прийому препаратів хворими на туберкульоз.

Найпоширеніші лікарські помилки, які призводять до селекції резистентних штамів:

• невиконання фтизіатрами рекомендацій щодо призначення науково обґрунтованих режимів протитуберкульозної терапії при лікуванні хворих із вперше діагностованим туберкульозом легень; застосування в інтенсивній фазі лікування менше 4 - х препаратів є грубою помилкою;

• застосування занижених добових доз протитуберкульозних препаратів;

• часті та великі перерви у лікуванні з різних причин (недисциплінованість хворих, погана переносимість протитуберкульозних препаратів, незабезпеченість у належній кількості протитуберкульозними препаратами);

• незабезпечення контролю за прийомом протитуберкульозних препаратів. Вторинна медикаментозна стійкість МБТ найчастіше є показником неадекватного

лікування туберкульозу.

Первинна медикаментозна стійкість є наслідком неправильного лікування хворих у минулому, через що розвинулась вторинна стійкість, а резистентні МБТ спричиняють розвиток захворювання на туберкульоз у здорових осіб.

Профілактика медикаментозної стійкості полягає у запобіганні селекції резистентних штамів призначенням адекватної антимікобактеріальної терапії згідно з чинними вимогами до лікування хворих на туберкульоз.

Основний принцип сучасної антимікобактеріальної терапії туберкульозу, що забезпечує профілактику медикаментозної стійкості, - це використання у хворих на вперше діагностований туберкульоз в інтенсивній фазі лікування не менше 4 - х протитуберкульозних препаратів, а в разі рецидиву - не менше 5 - ти препаратів.