Фармакологічна характеристика птп.

Ізоніазид (Н) - емпірична формула – C₁₄H₁₀N₆O₂. Є чистим гідразидом ізоніко - тинової кислоти (ГІНК). Із препаратів цієї групи використовують також флуренізид, метазид, фтивазид, ларусан, салюзид. Головним із них вважають ізоніазид. Препарати групи ГІНК застосовують з 1952 року, хоча ізоніазид був синтезований у Празі на 40 років раніше.

Синоніми. Андразид, динакрин, ізоніцид, ніказид, пелазид, риміцид, тубазид, тибі - некс, зоназид, Nidrazid injection, Rifater, Metaniazid, Mynex, Niazid.

Фармакологічна характеристика. Ізоніазид - найактивніший бактерицидний препарат, МІК=0,015. Діє на мікобактерії, що розмножуються швидко і повільно, локалізуються поза - і внутрішньоклітинно. В мікобактеріях його концентрація у 50 разів вища, ніж в оточуючому середовищі. Оптимальна дія ізоніазиду відповідає рН=5,0 - 8,0 при температурі 37 °С. Вірогідні механізми дії - заміна нікотинової кислоти на ізонікотино - ву в реакціях синтезу нікотинамід - аденін - динуклеотиду (ізо - НАД замість НАД), підвищення активності системи флавінових ферментів з утворенням перекису водню замість води; порушення синтезу воску, що входить до складу клітинної стінки і визначає стійкість мікобактерій туберкульозу проти кислот. Препарат знижує синтез ендогенної каталази МБТ, що призводить до припинення їх росту та розмноження. З пониженням каталазної активності мікобактерії туберкульозу стають невірулєнтними, не забарвлюються за методом Ціля - Нільсена. Ізоніазид стимулює ріст грануляційної тканини, підвищує фагоцитоз, сприяє розсмоктуванню вогнищ та інфільтратів.

Ізоніазид добре всмоктується з шлунково - кишкового тракту, максимальної концентрації в крові досягає через 1 - 2 год. після прийому. При використанні терапевтичних доз ізоніазиду в крові зберігається концентрація 0,3 - 3,0 мкг/мл (МІК=0,015!). Зв'язування ГІНК з білками складає менше 10 %. Бактеріостатичний індекс препарату від 10 до 100, а бактеріостатична активність складає 0,03 мкг/мл.

Ізоніазид має добру проникність. Він швидко проникає у спинномозкову рідину, плевральну порожнину та у казеозні вогнища.

Найбільша концентрація ізоніазиду утворюється в печінці, в якій він ацетилюється та окислюється, тобто інактивується (ацетильований ізоніазид втрачає свою активність). Залежно від швидкості інактивації ізоніазиду (визначається конкретним генним фенотипом) хворих поділяють натри групи інактиваторів: швидкі (сильні), середні, повільні (слабкі). Швидкі інактиватори мають період напіврозпаду препарату до 1 години, а повільні - більше 1 години. Існує припущення, що ізоніазид, крім печінки, інак - тивується також в інших органах. Сучасна точка зору така, що швидкість ацетилювання ГІНК істотно не змінює етіотропного ефекту препарату при щоденному його прийомі. Внутрішньовенне введення ізоніазиду забезпечує проникнення препарату у вогнища раніше, ніж відбувається його ацетилювання у печінці, що дає більший клінічний ефект у швидких інактиваторів.

Препарати групи ГІНК виводяться у вигляді метаболітів переважно нирками (50 - 75 % прийнятої дози) протягом 24 годин.

Побічна дія ізоніазиду:

• Токсичне ураження центральної і периферичної нервової системи (периферична ней - ропатія, токсична енцефалопатія, інтоксикаційний психоз, м'язові посмикування і ге - нералізовані судоми, порушення чутливості), можливе ураження мотонейронів з наступним зниженням функції дихальної мускулатури. Відомо також, що при застосуванні ізоніазиду виникає схильність до міастенії. Захист від цих ефектів полягає в призначенні піридоксину (5 % - 1,0 в/м), тіаміну (6 % - 1,0 в/м у різний час з піри - доксином). Особливо важлива превентивна вітамінотерапія у хворих на хронічний алкоголізм і діабет.

• ГІНК може провокувати розвиток судомних припадків.

• Токсичний гепатит (біля 1 %). Потрібен контроль функції печінки і призначення гепа - топротекторів. Експерти ВООЗ вважають, що різке збільшення вмісту трансаміназ (АЛТ і ACT) наприкінці курсу хіміотерапії не має серйозного клінічного значення.

• Можливе подразнення шлунково - кишкового тракту. Показані препарати вісмуту. Аль - магель різко порушує всмоктування препаратів групи ПНК із шлунково - кишкового тракту. Протипоказання: ГІНК у дозах, що перевищують Юмг/кг, протипоказаний при

вагітності, ішемічній хворобі серця, гіпертонічній хворобі 2 - 3 стадії, ЛСНIII ступеня, бронхіальній астмі, псоріазі і екземі в стадії загострення, хронічній нирковій недостатності, гострому гепатиті і цирозі печінки.

Форми випуску. Таблетки по 0,1, 0,2 і 0,3г, 10 % розчин для внутрішньовенного і внутрішньом'язового введень в ампулах по 5мл.

Застосування. Препарати ГІНК частіше приймають щодня, а також в інтермітую - чому режимі - через день або 2 рази на тиждень.

Ізоніазид призначають всередину після їди, вранці у дозі 10 мг/кг (до 15 мг/кг), але ВООЗ допускає 5 мг/кг (дорослим 300 мг/добу) при щоденному і 15 мг/кг при прийомі 2 - 3 рази на тиждень. Тривалість курсу необмежена. Внутрішньом'язове введення 10 % розчину ізоніазиду показано в усіх випадках лікування туберкульозу, але особливо - при супутніх захворюваннях шлунково - кишкового тракту, при небажанні хворих приймати препарат всередину і контрольованій специфічній терапії на амбулаторному етапі.

Ізоніазид призначають також у вигляді інгаляцій, ендолюмбально (до 2,5 мг/кг), в порожнину плеври, у середину каверн, в черевну порожнину.

Дітям призначають 5 - 10 мг/кг/добу. При тяжких процесах дозу збільшують до 10 - 15 мг/кг, але не більше 0,5 г/добу.

На думку експертів ВООЗ, при вагітності ізоніазид можна застосовувати при 6 - місячному курсі комплексного лікування. У той же час відомо, що при використанні ГІНК у І триместрі вагітності збільшується кількість випадків грубих аномалій розвитку плода (аненцефалія, вади серця, гідроцефалія, ектопія сечового міхура, зарощення анального отвору, спинномозкові грижі, розщеплення хребців, клишоногість), геміплегії, уповільнення психомоторного розвитку, судомний синдром. Відомо, що препарат проникає через плацентарний бар'єр, потрапляє в материнське молоко, де його концентрація порівняна з такою у плазмі крові.

Метазид, фтивазид, салюзид. До препаратів групи ГШК відносять метазид (Methazidum), доза 20 мг/кг/добу, і фтивазид (Phthivazidum) із характерним запахом ванілі, доза 30 - 40 мг/кг/добу, у таблетках по 0,5 г. Максимальна добова доза для фтивазиду і метазиду - 2 г. Існує також салюзид розчинний (Saluzidum solubile) у вигляді 5 % розчину для введення в/м, в/в, ендолюмбально, в аерозолі і ендобронхіально.

Рифаміцини - група антибіотиків, утворених при біосинтезі променистого гриба Streptomyces mediterranei, виділених у 1957 р. Рифаміцини А, В, С, D тощо мають різні властивості.

Рифампіцин (R) - напівсинтетичний антибіотик широкого спектру дії, синтезований у 1963 p., похідний рифампіцину SV (продукт Streptomyces mediterranei), емпірична формула - C₄₃H_5gN₄0₁₂, цегляно - червоного або жовтогарячого кольору речовина. Добре розчинний у метанолі, етилацетаті, хлороформі й інших органічних розчинниках. Розчинність у воді зменшується при лужному рН і зростає при кислому.

Синоніми: бенеміцин, Р - Цин, римактан, рифадин, рифамат, рифалепіцин, рифамор, рифогал, рифтан, тибаніл, тибіцин, тубоцин.

Фармакологічні властивості. Рифампіцин пригнічує активність ДНК - залежної РНК - полімерази у чутливих до нього бактерій. Особливо сильно він діє на мікроорганізми, що швидко розмножуються і розміщені позаклітинно, але активний і стосовно внутрішньоклітинних збудників. У вогнищах ураження рифампіцин утворює концентрацію, що майже у 100 разів перевищує МІК для М. tuberculosis.

При прийомі разом з їжею засвоюється гірше. Якщо препарат прийняти натще, концентрація стає максимальною через 2 год., якщо після їди - через 4 години. Після прийняття всередину швидко і повністю всмоктується з травного каналу у кров. З током крові потрапляє до печінки, накопичується у жовчі, з якою виділяється до кишок, потім всмоктується повторно, що збільшує тривалість його перебування в крові. Концентрація препарату у жовчі вища, ніж у крові. Через 6 год. жовч містить майже всю прийняту дозу. В печінці відбувається біотрансформація і утворення метаболіту деза - цетилрифампіцину, який зберігає антибактеріальну активність. Рифампіцин на 60 - 90 % зв'язується з білками сироватки крові, розчиняється в ліпідах. Рифампіцин здатний накопичуватися у легеневій тканині і тривало зберігати концентрацію в кавернах. Інтенсивне проникнення препарату в слину, сечу і сльози призводить до їх червоного забарвлення (можливе незворотне забарвлення очних контактних лінз). Максимальна концентрація в середньому складає 10 мкг/мл (від 4 до 32 мкг/мл), час напіввиведення коливається в межах 3 - 5 год.

Бактеріостатичний індекс препарату від 20 до 120, а бактеріостатична активність складає 0,1 - 1,0 мкг/мл. До 15 % препарату виводиться з сечею у незміненому вигляді. Після припинення прийому препарату його виявляють у жовчі і сечі ще протягом 60 годин.

Побічна дія:

• Можливий розвиток токсичних гепатитів. Фільтрація через печінку і концентрація в жовчі створюють передумови для токсичних гепатитів. Потрібен регулярний біохімічний контроль функції печінки з визначенням вмісту трансаміназ і дослідженням обміну жовчних пігментів. Відомо, що цей антибіотик порушує екскрецію білірубіну, тому в перші 2 - 3 тижні його застосування концентрація в плазмі зв'язаного і незв'язаного білірубіну може збільшуватися. Відомі поодинокі випадки токсичного гепатиту з летальними наслідками. Незначна реакція з боку печінки не є показанням до відміни рифампіцину.

При порушеннях функції печінки призначають гепатопротектори - есенціале, кар - сил (легалон, дарсил), ліпотропні речовини - метіонін тощо. При жировому гепатозі показані ноотропіл (пірацетам) і рибоксин. Гіпоальбумінемія збільшує ризик ураження печінки за рахунок підвищеного вмісту незв'язаного рифампіцину.

• В експериментах на тваринах продемонстровано потенційний канцерогенний ефект високих доз цього антибіотика.

• Сигнал до припинення лікування рифампіцином - тромбоцитопенія. Також існують повідомлення щодо гострої гемолітичної анемії, яка розвинулася через 2 - 3 год. після прийому рифампіцину.

• Можливі анафілактоїдні реакції, лейкопенія, тромбоз глибоких вен. До рідкісних ускладнень при використанні рифампіцину відносять лейкопенію, порушення менструального циклу. Дуже рідко зустрічають інтерстиціальний нефрит, порушення зору, герпетоїдні реакції. Рифампіцин відносять до потенційно нефротоксичних антибіотиків. Його нефротоксичність частіше відмічали у хворих, що мали тривале обмеження в прийомі рідини.

• Грипоподібний синдром. При інтермітуючому призначенні рифампіцину можливий грипоподібний синдром (1 %), або так звана медикаментозна температура, шкірний синдром (печіння і/або свербіж з висипкою або без неї, частіше на обличчі і голові, почервоніння очей, сльозотеча), абдомінальний синдром (біль, нудота, діарея), рідше зустрічають респіраторний синдром, ще рідше - пурпуру і ниркову недостатність. При появі грипоподібного синдрому рифампіцин доцільно замінити рифабутином.

• Повторне застосування рифампіцину після перерви в лікуванні може викликати серйозні імунологічні реакції з пошкодженням нирок або розвитком тромбоцитопенії. При прийомі цього препарату після тижневої перерви був відмічений алергічний шок.

• При внутрішньовенному введенні рифампіцину потрапляння препарату за межі вени супроводжується подразненням і запаленням.

Протипоказання до призначення рифампіцину: жовтяниця, нещодавно перенесений (менше 1 - го року) інфекційний гепатит, лактація, виражені порушення функції нирок, підвищена чутливість до рифаміцинів, вагітність - 1 триместр і кінець III триместру (доведено його проникнення через плацентарний бар'єр). Високі дози антибіотика мають тератогенний ефект.

Форми випуску. Випускають у капсулах по 150 і 300 мг, таблетках в облатці по 450 і 600 мг, а також для внутрішньовенного введення. Рифампіцин входить також до складу комбінованих протитуберкульозних препаратів.

Застосування. Рекомендовано 450 - 600 мг/добу одноразово ранком за 30 - 60 хв. до сніданку (або через 2 години після сніданку) щодня або 3 рази на тиждень; прийом жирної їжі знижує концентрацію рифампіцину в крові. Препарат використовують тільки в комбінації з ізоніазидом та іншими антимікобактеріальними препаратами. Тривалість прийому не обмежена (6 - 9 міс).

Внутрішньовенний розчин рифампіцину готують у день ін'єкції. Ці розчини придатні до використання протягом 4 год. (пізніше може початися преципітація антибіотика).

Дітям препарат призначають з розрахунку 10 - 20 мг/кг, але не більше 600 мг/добу.

Рифабутин (Rb), Мікобутин (Mb) - напівсинтетичний антибіотик широкого спектру дії, належить до групи ансаміцинів. Емпірична формула - C₄₆H₆₂N₄0_M.

Фармакологічні властивості. Рифабутин інгібує ДНК - залежну РНК - полімеразу в чутливих до нього збудників. Має високу активність щодо кислотостійких мікобактерій. Препарат ефективний при множинній медикаментозній стійкості мікобактерій.

Рифабутин добре всмоктується з шлунково - кишкового тракту, при прийомі 300 мг досягає максимальної концентрації в плазмі через 3,3 год. Потім відбувається зниження концентрації. Препарат здатний до внутрішньоклітинного проникнення. У легеневій тканині концентрація рифабутину в 6,5 разів перевищує його вміст у крові. Біля 85 % препарату зв'язується з білками плазми. Препарат виводиться з калом і сечею.

Основними клінічними показаннями до застосування рифабутину є туберкульоз і мікобактеріози у ВІЛ - інфікованих і хворих на СНІД.

Рифабутин рекомендують як засіб для запобігання генералізації інфекції, викликаної комплексом М. avium.

Побічна дія. Хворі добре переносять рифабутин. Рифабутин фарбує у темно - коричневий колір сечу, кал, слину, мокротиння, сльози і шкіру, незворотно фарбує контактні лінзи.

Протипоказання. Непереносимість цього препарату або інших рифаміцинів.

Форми випуску. Випускають у капсулах по 150 мг рифабутину.

Застосування. Дози при лікуванні туберкульозу 300 мг на 1 прийом, при поганій переносимості - 150 мг 2 рази на добу з їжею. При нирковій недостатності доза не потребує корекції.

Тератогенність рифабутину не доведена. Застосування рифабутину у вагітних повинно бути виправдане очікуваним від нього ефектом. Спеціальних досліджень стосовно проникнення препарату в молоко матері не проводилося.

Стрептоміцин (S)

Стрептоміцину сульфат (Streptomycinum sulfas) - антибіотик широкого спектру, продукується Actinomyces globisporus streptomycini (griseus), білий гіркуватий порошок. Емпірична формула (C₂₁H₃₉N₇0₁₂)₂3H₂S0₄. Стрептоміцин відкрив у 1943 р. S. A. Waksman (Зелман Ваксман), Нобелівська премія 1952 р. "за відкриття стрептоміцину - першого ефективного протитуберкульозного препарату".

Синоніми: диплостреп, сервістреп, стрептолін, стрицин, стризолін, ендострепт.

Фармакологічні властивості. Стрептоміцин - бактерицидний антибіотик, втручається у процеси синтезу білка бактеріальною клітиною. Хороша ефективність препарату в ак тивну фазу захворювання - зменшує інфільтрацію. Не показаний при інкапсульованих процесах, тому що стимулює розвиток сполучної тканини в легенях. Стрептоміцин має незначну ефективність при процесах з великими морфологічними змінами в легенях і великою кількістю рубцевої тканини. Стрептоміцин неспроможний проникати через клітинну стінку, через мозкові оболонки і плевру за умови, що в тканині немає запальних змін. Активний щодо мікобактерій, які швидко розмножуються і локалізуються позаклітинно, в туберкульозних кавернах досягає бактерицидної концентрації.

Препарат практично не всмоктується з шлунково - кишкового тракту, тому його вводять внутрішньом'язово. Концентрація в крові стає максимальною через 1 годину після ін'єкції. До 50 % стрептоміцину зв'язується з білками. Комплекс препарат - білок неактивний. При введенні терапевтичних доз стрептоміцину в крові утворюється концентрація 25 - 50 мкг/мл. Бактеріостатичний індекс препарату 30 - 40, а бактеріостатична активність - 1,0 мкг/мл. Мікробіологічно значущі концентрації препарату створюються практично скрізь, за винятком мозку. Істотна кількість стрептоміцину потрапляє в плевральну рідину і порожнини в легенях. Проникнення його в казеозні вогнища незначне, неперспективне його застосування при вираженому фіброзі легеневої тканини. У спинномозкову рідину потрапляє невелика кількість препарату, але проникнення препарату збільшується при запаленні мозкових оболонок. До 80 % стрептоміцину виводиться з сечею в незміненому вигляді протягом 24 год.

Побічна дія стрептоміцину (спостерігають у 8 - 27 % випадків).

• Ототоксична дія - стрептоміцин уражує VIII пару черепномозкових нервів, що викликає порушення слуху.

• При тривалому застосуванні пригнічує імунітет.

• Алергічні реакції - висипка, лихоманка, анафілактичний шок. При появі реакцій у перші дні або тижні препарат потрібно негайно відмінити. Надалі можлива десенсибілізація. Серед алергічних реакцій також відмічають дерматит, кропивницю, ангіо - невротичний набряк, ексудативну еритему, еозинофілію, сироваткову хворобу.

• Токсичні реакції з боку печінки і нирок. Нефротоксичність відрізняє стрептоміцин від інших протитуберкульозних препаратів.

• Сітчастий фіброз легень і погіршення функції зовнішнього дихання можуть виникати при тривалому застосуванні препарату.

• Варто пам'ятати, що стрептоміцину сульфат містить метабісульфіт натрію, спроможний викликати анафілактичні і астмоподібні стани.

Протипоказання. Гіперчутливість до препарату та інших аміноглікозидів, ураження слухового нерва, вестибулярні порушення, облітеруючий ендартеріїт, ниркова недостатність, міастенія, вагітність. Вагітним призначати не можна тому, що він проникає через плаценту й уражає нирки і слуховий аналізатор плода. У крові плода концентрація препарату буває майже такою, як і в крові вагітної, яка одержує стрептоміцин.

Не рекомендується призначення стрептоміцину дітям, через те що ін'єкції досить болючі і є ризик порушення слуху. Медичним працівникам, що роблять ін'єкції стрептоміцину, рекомендують працювати в захисних рукавичках для запобігання розвитку алергічного дерматиту.

Форма випуску. Суха речовина для ін'єкцій у флаконах по 0,5 і 1 г для внутрішньо - м'язового введення.

Застосування. Оптимальним вважають внутрішньом'язовий шлях введення (препарат розчиняють у дистильованій воді для ін'єкцій, розчині хлориду натрію або новокаїні), тому що при прийомі всередину він погано всмоктується. В той же час стрептоміцин можна вводити в інгаляціях аерозолів та ендотрахеально (при відсутності гіперчут - ливості і алергії). Стрептоміцин призначають внутрішньом'язово з розрахунку 15 мг/кг маси тіла 1 раз на добу (у фтизіатрії) або 2 - 3 рази на тиждень. Оптимально вводити препарат приблизно об 11 год. ранку. За критеріями ВООЗ допустима тривалість застосування становить до 2 міс. При хронічній нирковій недостатності, у хворих похилого і старечого віку добову дозу знижують до 7,5 мг/кг.

Дітям і підліткам у країнах СНД стрептоміцин призначають з розрахунку 15 - 20 мг/ кг/добу, але не більше 0,5 г дітям і 0,75 г підліткам. У країнах Європи його не рекомендують призначати дітям до 13 років.

Канаміцин (А)

Канаміцину сульфат - антибіотик групи аміноглікозидів широкого спектру дії, виділений Умезава (Umezawa H.) у 1957 р. Він продукується Actinomyces kanamyceticus і має бактерицидну дію. Формула канаміцину - C_lgH₃₆N₄O_n.

Синоніми: кантрекс, канацин, каноксин, резистоміцин, япаміцин, Archimicina, Cristalomicina, Kanacet, Negakan.Visiokan.

Фармакологічні властивості. Канаміцин, як і стрептоміцин, викликає порушення синтезу білка. У кислому середовищі його активність невелика. Ефективний стосовно мікобактерій, розміщених позаклітинно і таких, що швидко розмножуються.

При внутрішньом'язовому введенні терапевтичних доз канаміцину в крові утворюється концентрація 20 мкг/мл. Препарат проникає в легені, плевральну рідину; у спинномозковій рідині канаміцин не виявляють. Виводиться нирками протягом 24 - 48 год.

Побічна дія. Ототоксичний, нефротоксичний, викликає алергію, альбумінурію.

Тривалість застосування при лікуванні туберкульозу складає 3 - 4 міс. Для захисту від побічної дії призначають пантотенат кальцію, АТФ.

Протипоказання. Індивідуальна непереносимість препарату, порушення слуху і вестибулярні розлади, порушення функції нирок, вагітність.

Форма випуску. Флакони з сухою речовиною для ін'єкцій по 0,5 і 1 г, таблетки по 0,125 і 0,25 г (канаміцину моносульфат) і капсули по 0,5 г.

Застосування. Перед призначенням обов'язкові аудіометрія і оцінка клубочкової фільтрації нирок.

Для лікування туберкульозу застосовують канаміцину сульфат для внутрішньом'я - зового введення по 1 г 1 раз/добу щодня об 11 год. ранку (вища добова доза 2 г). При хронічній нирковій недостатності, а також хворим похилого і старечого віку добову дозу знижують до 7,5 мг/кг.

Дітям старше 1 міс. внутрішньом'язово з розрахунку 15 - 30 мг/кг/добу. Максимальна добова доза - 1,5 г.

Флориміцину сульфат(Р) - антибіотик широкого спектру дії, порошок або пориста маса з гіркуватим смаком, добре розчиняється у воді. Флориміцином прийнято називати препарат, виділений у 1965 р. Л. С. Івановою і співавторами в Радянському Союзі з Actinomyces floridae. Оригінальним вважають антибіотик віоміцин, який продукує Actinomyces floridae (виділений із ґрунту у Флориді), Streptomyces puniceus і Str. vinaceus. Сумарна емпірична формула віоміцину C₂₅H₄₃N_|3O_|0.

Синоніми: віоміцин, вінактан, віоцин, віонактан, Celiomicin, Vinacetin А.

Фармакологічні властивості. За антимікобактеріальними властивостями близький до канаміцину, але менш ефективний, ніж стрептоміцин. Флориміцин гальмує біосинтез білків бактеріальної клітини. Активно діє на позаклітинні мікобактерії, які швидко розмножуються.

Побічна дія. При порівняльному аналізі всіх протитуберкульозних препаратів цей антибіотик найчастіше викликає побічні явища (44,4 %).

• Переважно викликає алергічні явища. Може викликати алергічний дерматит. При алергічних проявах призначають пантотенат кальцію.

• Ототоксичний, нефротоксичний. При погіршенні слуху препарат негайно відміняють.

• При застосуванні флориміцину можуть з'являтись головний біль, можливий білок у сечі.

Протипоказання: індивідуальна непереносимість, ураження VIII пари черепномоз - кових нервів і порушення функції нирок, вагітність.

Форма випуску. Випускається у флаконах по 0,5 і 1 г.

Застосування. Перед призначенням обов'язкові аудіометрія і оцінка клубочкової фільтрації нирок. Розчин готують безпосередньо перед застосуванням і зберігають не більше доби. Вводять повільно, глибоко в м'яз. Добова доза для дорослих 1,0 г, вводять 6 днів підряд, потім на 1 день роблять перерву. Тривалість лікування не повинна перевищувати 3 міс.

Дітям застосовування флориміцину не рекомендують.

Циклосерин (С) - антибіотик широкого спектру дії, що утворюється в процесі життєдіяльності Streptomyces orchidaceus. Виділений 1955 p. P. Харнд (R. Harned) і співавт. Його сумарна емпірична формула C₃H₆N,0₂. Кристалічний, гігроскопічний, добре розчинний у воді порошок білого кольору. Розчин стабільний тільки при лужному рН, у нейтральному і кислому середовищах циклосерин швидко руйнується.

Синоніми: клозин, оксаміцин, орієнтоміцин, тизоміцин, цикломіцин.

Фармакологічні властивості. Циклосерин слабко діє на М. tuberculosis, що не діляться. Бактеріостатичний індекс препарату дорівнює 3, а бактеріостатична активність складає 5,0 мкг/мл.

Фармакокінетика. Циклосерин швидко всмоктується з шлунково - кишкового тракту, рівномірно розподіляється в різних рідинах людського організму, проникає у спинномозкову рідину, але поступається стрептоміцину за активністю. У високій концентрації його виявляють у легеневій тканині і лімфатичних вузлах. Пік концентрації в крові виникає через 2 - А год. і зберігається до 8 год.

Побічна дія.

• Імовірні нервово - психічні розлади - судоми, тремор, гострі психози, запаморочення,

дезорієнтація з втратою пам'яті, дратівливість, агресивність, парестезії, можливі епілептиформні припадки. Для запобігання призначають глутамінову і нікотинову кислоти, АТФ, піридоксин, седативні засоби.

• Відома також гіпоглікемічна дія циклосерину.

• Алергія частіше проявляється шкірною висипкою.

Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, епілепсія, депресія і психози, важка ниркова недостатність, алкоголізм, вагітність.

Форми випуску. Капсули і таблетки по 250 мг.

Застосування. Призначають тільки всередину по 0,25 г 2 - 3 рази на день (але не більше 1 г на добу) безпосередньо перед їжею. В амбулаторній практиці циклосерин призначають з обережністю, після перевірки його переносимості в стаціонарі.

Дітям препарат призначають з розрахунку 10 - 20 мг/кг, але не більше 0,75 г. В перші 5 - 7 днів дозу поступово підвищують до розрахункової. Для лікування дітей молодшого віку препарат не застосовують.

Етамбутол (Е) - синтетичний препарат. Сумарна емпірична формула - C₈H₂₀N₂O₂. Із 1952 р. у клініці використовують етамбутол у гідрохлорид.

Синоніми: брюамбутол, діамбутол, комбутол, міамбутол, мікобутол, сервамбутол, темібутол, тубетол, Afimocil, Ambutol, Clobutol, Olbutam, Themibutol.

Фармакологічні властивості. Препарат активний тільки до мікобактерій, які розмножуються, і розміщених поза - і внутрішньоклітинно, гальмує розвиток резистентності до інших препаратів. Його активність спрямована проти факторів, що стосуються розмноження М. tuberculosis, зокрема - синтезу РНК. Крім того, цей хіміопрепарат утворює хелати з двовалентними металами. Зв'язуючи іони магнію, він спроможний порушувати структури рибосом і біосинтез білка. Етамбутол швидко поглинається мікобактерією, його внутрішньоклітинна концентрація в 2 рази перевищує концентрацію в середовищі. Антибактеріальний ефект щодо М. tuberculosis наступає через 1 - 2 дні.

Етамбутол швидко всмоктується з шлунково - кишкового тракту, у плазмі концентрація стає максимальною через 2 - 4год., з білками зв'язується менше 10 %. При прийомі в терапевтичних дозах в крові утворюється концентрація 10 мкг/мл. Препарат довго циркулює в крові за рахунок депонування в еритроцитах (транспорт кисню не порушує). Виводиться нирками як у незміненому вигляді (біля 50 %), так і у вигляді метаболітів (8 - 15 %), біля 20 % виділяється з калом. Через 24 год. після прийому останньої дози етамбутолу його концентрація в крові не визначається (при нормальній функції нирок). Ефекту кумуляції препарату не відмічено, за винятком випадків важкої ниркової недостатності.

Побічна дія.

• Етамбутол виявляє побічну дію на зоровий нерв, що призводить до зниження гостроти зору та зменшення поля зору, порушення сприйняття кольору. При цих порушеннях препарат відміняють, тому що він викликає дозозалежний ретробульбарний неврит зорового нерва. Ці явища зазвичай проходять після відміни етамбутолу протягом 2 - 8 тиж.

• На початку лікування можливе посилення кашлю із збільшенням кількості мокротиння.

• Неврологічні розлади - головний біль, парестезії, почастішання епілептичних нападів.

• Періодичні диспептичні розлади відзначають у 9,5 % випадків прийому препарату.

• Зустрічаються описання анафілактоїдної реакції.

• Іноді може розвинутися неврит периферичних нервів.

• При прийомі етамбутолу відомі також бронхоспастичні реакції, що зустрічаються в 2,3 % випадків.

Протипоказання до призначення етамбутолу. Неврит зорового нерва, катаракта, діабетична ретинопатія, запальні захворювання очей, вагітність, підвищена чутливість до препарату.

Форма випуску. Таблетки по 100, 200, 400, 600 і 800 мг.

Застосування. Перед призначенням обов'язково перевіряють гостроту зору, поля зору і кольоросприйняття. Призначають з розрахунку 15 - 25 мг/кг, дорослим зазвичай 1,2 г (3 таблетки по 0,4 г) 1 раз на добу, вранці після сніданку. Цього положення не обов'язково дотримуватися, оскільки прийом їжі істотно не змінює всмоктування препарату.

Дітям призначають з розрахунку 15 мг/кг/добу. Не призначають етамбутол маленьким дітям (до 2 років), а також в усіх випадках, коли перевірити стан зору неможливо (вкрай важкий стан, психічні розлади). У деяких керівництвах Європейських країн і США препарат не рекомендують застосовувати дітям молодше 13 років.

Препарат не рекомендований до застосування вагітним, оскільки в експериментах на тваринах показана можливість його впливу на плід (енцефалопатія, патологія спинного мозку і хребта, "заяча губа", розщеплення піднебіння).

Етіонамід і Протіонамід (Et, Pt) - антимікобактеріальні синтетичні препарати - гомологи, тіоаміди ізонікотинової кислоти, які застосовуються з 1962 р. Сумарна емпірична формула етіонаміду - C_I0H₂₄N₂S, протіонаміду - C₉H₁₂N₂S.

Синоніми етіонаміду: амідазин, нізотин, регініцид; синоніми протіонаміду: тре - вентикс, туберамін, туберекс.

Фармакологічні властивості. Бактеріостатичний індекс препаратів дорівнює 5, а бактеріостатична активність складає 1 - 2 мкг/мл. Ефективні в кислому середовищі, гальмують розвиток резистентності до інших протитуберкульозних препаратів. Етіонамід посилює фагоцитоз у вогнищі туберкульозного запалення, проте в процесі лікування антимікобактеріальна активність препарату знижується. Препарати достатньо активні щодо мікобактерій, які повільно і швидко розмножуються, знаходяться поза - і внутрішньоклітинно.

При прийомі терапевтичних доз етіонаміду в крові утворюється концентрація 5 - 10 мкг/мл. Препарати називають проникаючими за їх спроможність проникати в порожнини та інкапсульовані утворення.

Побічна дія.

• Диспептичні явища - часто можуть виникати погіршення апетиту, нудота, біль у животі, метеоризм. Причиною їх є безпосередній негативний вплив на функцію шлунка, порушення хімічної фази шлункової секреції і всмоктувальної здатності верхнього відділу тонкого кишківника. Заходи, спрямовані на захист шлунково - кишкового тракту, - призначення препаратів вісмуту, обволікаючих засобів. Переносимість поліпшується, якщо під час їжі хворим давати розведену соляну кислоту або шлунковий сік, а при гіперхілії - екстракт красавки.

• Гіповітаміноз РР та розвиток пелагроїдного синдрому - деменція, дерматит, діарея. Для профілактики призначають нікотинову кислоту, нікотинамід.

• Порушення з боку ЦНС - безсоння, збудження. Для запобігання периферичних невритів призначають піридоксин.

Протипоказання. Вагітність, підвищена чутливість до препарату. Протіонамід протипоказаний також при гострому гастриті, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, цирозі печінки, гострому гепатиті і інших захворюваннях печінки у фазі загострення. Препарати протипоказані вагітним. Етіонамід має терато - генний ефект.

Форма випуску. Етіонамід і протіонамід випускаються в драже і таблетках по 0,25 г, у свічках. Також існує етіонаміду гідрохлорид для внутрішньовенного введення.

Застосування. Перед призначенням потрібен контроль функції печінки і стану шлунково - кишкового тракту. Препарати використовують тільки в комбінації з іншими анти - мікобактеріальними препаратами. Дорослим призначають по 0,25 г 3 рази на добу після їди (10 - 20 мг/кг). Звичайно починають збільшувати дозу поступово: спочатку 0,25 г 1 раз на добу, через 5 днів - 2 рази, ще через 5 днів - 3 рази на добу. Етіонамід можна вводити внутрішньовенно крапельно на 5 % розчині глюкози.

Дітям протіонамід призначають з розрахунку 20 - 25 мг/кг/добу. Етіонамід не призначають дітям до 14 років.

Піразинамід (Z) - амід піразинкарбонової кислоти, синтетичний антимікобактері - альний препарат, який застосовується з 1952р. Це білий кристалічний порошок, розчинний у воді при нагріванні. Його сумарна емпірична формула C₅H₅N₃0.

Синоніми: П - зайд, П.Т.Б., пізин, тизамід, трикокс, пікокс.

Фармакологічні властивості. Піразинамід ефективний щодо поза - і внутрішньоклітинних мікобактерій. Активний в кислому середовищі казеозних мас та вогнищах гострого запалення. Особливо ефективний в перші 2 міс. лікування.

Піразинамід швидко всмоктується з шлунково - кишкового тракту і проникає в усі тканини і рідини організму. При менінгіті концентрація в спинномозковій рідині відповідає концентрації у сироватці. Біля 10 % препарату зв'язується з білками. У плазмі крові концентрація досягає піка через 2 - 3 год. після прийому і складає 30 - 50 мкг/мл.

Метаболізм препарату відбувається переважно в печінці. Біля 70 % продуктів метаболізму виводяться з сечею.

Побічна дія.

• Гіперурікемія (накопичення сечової кислоти в крові) - обумовлена дією основного метаболіту піразинаміду - піразинкарбонової кислоти, що пригнічує канальцеву секрецію сечової кислоти; вважається основною побічною реакцією. З'являється артралгія (особливо плечового суглоба) і міалгія. Відбувається ураження як крупних, так і дрібних суглобів. Частіше суглобовий синдром виникає при щоденному прийомі препарату. Симптоматичне лікування ацетилсаліциловою кислотою звичайно буває достатнім, і переривати застосування піразинаміду доводиться рідко. Гіперурікемію також можна зменшити призначенням препаратів кортикотропіну.

• Гепатотоксичні реакції піразинаміду не перевищують 2 %.

Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, важкі захворювання печінки, подагра.

Форма випуску. Таблетки по 400, 500 і 750 мг.

Застосування. Добова доза для дорослих складає 1,5 - 2,0 г, 25 - 30 мг/кг/добу, щодня зранку, після іди. В останніх рекомендаціях перевага надається одноразовому прийому.

Дітям призначають з розрахунку 10 - 20 мг/кг, відмічена добра переносимість препарату.

При вагітності його призначають у разі крайньої потреби.

Натрію парааміносаліцилат (ПАСК - Pas) - натрієва сіль парааміносаліцилової кислоти - добре розчинний у воді і погано розчинний в спирті білий або рожево - жовтуватий порошок з емпіричною формулою C₇H₇NO₃ Препарат був синтезований у 1943 p., але застосовують його з 1946 р.

Синоніми: амінацил, амінокс, бактілан, депас, оріпас, памісил, парасал, пасер, тубопас.

Фармакологічні властивості. Препарат слабко впливає на внутрішньоклітинні мікобактерії туберкульозу. Бактеріостатичний індекс препарату досягає 40, а бактеріостатична активність складає 1 - 5 мкг/мл. Механізм дії ПАСК пов'язують з пригніченням синтезу фолієвої кислоти і/або пригніченням утворення мікобактину - компонента мікобактеріальної стінки, що призводить до зменшення захоплення заліза М. tuberculosis. ПАСК гальмує розвиток стійкості проти ізоніазиду і стрептоміцину.

При прийомі всередину в терапевтичних дозах ПАСК добре всмоктується, в крові утворюється концентрація від 40 до 200 мкг/мл. Виводиться з сечею. У спинномозкову рідину препарат проникає тільки при запаленні мозкових оболонок. Область застосування - лікування туберкульозу. В даний час препарат застосовують рідко, коли виявлені непереносимість або стійкість проти інших препаратів. Монотерапія ПАСК не припустима.

Побічна дія.

• Подразнює шлунково - кишковий тракт, викликає втрату апетиту, нудоту, диспепсію, біль в животі.

• Алергічні реакції (висипка, синдром Лефлера).

• Агранулоцитоз.

• Зниження концентрації калію в плазмі і рН.

Протипоказання. Виражена патологія нирок і печінки, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, амілоїдоз, мікседема, серцева декомпенсація та індивідуальна непереносимість препарату.

Внутрішньовенне введення ПАСК - Na протипоказано при гепатитах, нефрозонефритах, гіпотиреозі, серцево - судинній недостатності II - III ступеня, вираженому атеросклерозі, тромбофлебітах, порушеннях згортання крові, вагітності.

Форма випуску. ПАСК випускають у порошках, гранулах, таблетках (0,5 г). Існує також 3 % водний розчин ПАСК - Na для внутрішньовенних ін'єкцій.

Застосування.

• ПАСК призначають з розрахунку 2 г на 10 кг маси тіла на 3 прийоми. Іноді препарат випускають у гранулах (1 чайна ложка вміщує 6 г гранул, що відповідає 2 г ПАСК).

В часи широкого використання ПАСК обов'язковою умовою був його прийом з молоком, лужною мінеральною водою.

• При першому внутрішньовенному застосуванні 3 % водний розчин ПАСК вводять крапельно не більше 250 мл. Надалі об'єм доводять до 400 мл.

Розчини ПАСК не можна гріти, оскільки препарат може зруйнуватися.

Тіоацетазон (Т) - відкрито у Німеччині під назвою "контебен" у 1946 р.

Світло - жовтий дрібний кристалічний порошок, гіркий на смак, не розчиняється у воді, погано розчиняється в спирті. Сумарна емпірична формула - C₁₀H₁₂N₄OS.

Синоніми: амітіозон, вітазон, тибон, контебен, паразон, тебетіон, тизон, тубігал, туберказон.

Фармакологічні властивості. Тіоацетазон може утворювати комплексні солі з міддю, на чому заснована гіпотеза про механізм антибактеріальної дії препарату. Малі дози препарату посилюють фагоцитарну спроможність як нейтрофілів, так і моноцитів.

Тіоацетазон задовільно абсорбується з шлунково - кишкового тракту і придатний для прийому per os. Приблизно 1/3 прийнятої дози елімінується із сечею в незміненому вигляді, а інша кількість метаболізується.

Побічна дія. Препарат токсичний, може викликати:

• Гепатит.

• Альбумінурію.

• Тромбоцитопенію.

• Агранулоцитоз.

• Гемолітичну анемію.

• Дерматит.

Слід зазначити, що застосування вітамінів групи В і антигістамінних препаратів не захищає від побічної дії тіоацетазону.

Передозування і отруєння. Потрібно терміново промити шлунок, потім призначити дезінтоксикаційну і симптоматичну терапію.

Форма випуску. Таблетки по 0,025 і 0,05 г.

Солютизон (тибон розчинний) випускають у порошках по 1,0 г і в ампулах по 2 мл у вигляді 2 % розчину.

Застосування обмежене. Тіоацетазон призначають при стійкості проти інших препаратів. Також він входить у схеми лікування для країн із низьким рівнем фінансування охорони здоров'я, оскільки його вважають найдешевшим із усіх протитуберкульозних препаратів. При туберкульозному менінгіті його не застосовують. Експерти ВООЗ не рекомендують призначати цей препарат при підозрі на ВІЛ - інфікування. Головним чином тіоацетазон показаний при туберкульозі слизових і серозних оболонок, лімфаденітах, специфічних норицях.

Амікацин (А) - напівсинтетичний антибіотик із групи аміноглікозидів другого покоління. Отриманий у 1972 р. групою японських дослідників. Використовують сульфат амікацину.

Синоніми: амікін, амікозит, лікацин, мікін, селеміцин, біклін.

Фармакологічні властивості. Препарат вводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно. При внутрішньом'язовому введенні всмоктується швидко і через 1 годину досягає максимальної концентрації в плазмі крові (12 - 21 мкг/мл). Антибіотик досягає терапевтичної концентрації в легенях, бронхіальному секреті, сечі, жовчі, кістковій тканині, міокарді, інтерстиціальній і синовіальній рідинах. У спинномозкову рідину проникає погано, але при менінгіті - до 50 %. Амікацин проходить плацентарний бар'єр і утворює небезпечну для плода концентрацію в амніотичній рідині. Цей антибіотик виводиться переважно із сечею.

Побічна дія. Серед нових аміноглікозидів амікацин найтоксичніший.

• Нефротоксичний (протеїнурія, мікрогематурія, ниркова недостатність).

• Зниження слуху і вестибулярні порушення.

• Нудота, блювота.

• Алергічні реакції.

Протипоказання.Гостра ниркова недостатність. Підвищена чутливість до амікацину. Протипоказаний при вагітності. У період лактації призначення амікацину може бути причиною припинення грудного вигодовування.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій по 2 мл (100 мг і 500 мг) в ампулах.

Застосування. Звичайно призначають дозу 10 - 15 мг/кг/добу. Під час застосування препарату потрібно пити достатньо рідини.