59. Препятствует ли первичная

лекарственная устойчивость борьбе с туберкулезом?¹

М. Эспинал (M. Espinal)², Т. Фриден (T. Frieden)³

В начальный период применения химиотерапии зачастую использовались не­оптимальные схемы лечения; прием препаратов нередко был нерегулярным, эффективность терапии часто была низкой. В результате этого увеличивалось количество больных с хроническими формами туберкулеза легких, выделяю­щих устойчивые к лекарственным средствам штаммы возбудителя. Высказыва­лись опасения, что эти больные все чаще будут служить источниками инфек­ции для окружающих, распространяя туберкулез с первичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам (см. главу 43 «В чем состо­ит различие между типами лекарственной устойчивости?»). В результате пер­вичная лекарственная устойчивость при туберкулезе может стать такой же зло­бодневной клинической и эпидемиологической проблемой, как и устойчивость к пенициллину при некоторых стафилококковых инфекциях. Появились сооб­щения о том, что среди больных с впервые установленным диагнозом туберку­леза частота лекарственной устойчивости достигла 50% и более. Эти сообщения относились преимущественно к развивающимся странам, на которые действи­тельно приходилась большая часть неудовлетворительных результатов химио­терапии. Однако проблему здесь представляла не первичная, а приобретенная (вторичная) лекарственная устойчивость.

Сравнительный анализ результатов различных клинических наблюдений и испытаний представлялся практически невозможным в основном по причи­не значительных различий в использованных лабораторных методах, в крите­риях определения лекарственной устойчивости и в способах отбора больных для исследуемых групп.

Глобальный проект ВОЗ/IUATLD по надзору за лекарственной устойчивос­тью при туберкулезе позволил преодолеть эти методологические трудности. Эпидемиологические исследования проводились с 1994 по 1999 г. в 72 странах и территориях. Применялись строго унифицированные методы, включая реп­резентативные популяционные выборки, точную дифференциацию впервые

Рис. 20

Страны/территории с наиболее высокой распространенностью мультирезистентного туберкулеза. Глобальный проект ВОЗ/ IUATLD по контролю устойчивости к противотуберкулезным препаратам³

и со о.

16­14­12­10­8 6 4 2

О-¹

_{I I}

_е

го

со «о

со

ос со

I £

s о

I CD

S О. S

3 i i I 8

^ о о.

55

2

СО

cS 5

2 е.

СО

' Источник: пункт 1 в списке литературы.

заболевших и уже ранее лечившихся больных туберкулезом, стандартные лабо­раторные методы, а также международную профессиональную программу тес­тирования [1]. Четкие тенденции были отмечены в 28 странах/территориях.

Относительно высокая распространенность множественной лекарствен­ной устойчивости была отмечена в 11 из 65 стран/территорий, где выполня­лись эти исследования (рис. 20). В остальных районах данная проблема не представлялась существенной. Следовательно, множественная лекарственная устойчивость при туберкулезе не является универсальной. Высокая распро­страненность устойчивости к стрептомицину документирована во многих странах, но значение этого факта весьма ограничено, так как применение стрептомицина при лечении больных с впервые выявленным туберкулезом было запрещено в большинстве стран [2]. Столь же четко документирована высокая распространенность устойчивости к изониазиду, но не к рифампици-ну или этамбутолу.

В табл. 59 представлены данные о распределении лекарственной устойчиво­сти среди впервые выявленных больных туберкулезом.

Заслуживают внимания результаты повторных (два и более) сопоставимых обзоров по динамике частоты первичной лекарственной устойчивости. Эти ис­следования, проводившиеся в 28 странах/территориях в период 1994—1999 гг., не выявили признаков нарастания этого показателя. В большинстве районов частота первичной лекарственной устойчивости оставалась на относительно стабильном уровне.

Систематический надзор и математическое моделирование позволяют пола­гать, что частота лекарственной устойчивости, и особенно множественной, у впер­вые выявленных больных будет и в дальнейшем оставаться на низком уровне в большинстве регионов мира [4]. Подобный прогноз основан на том предположе­нии, что штаммы микобактерий туберкулеза, обладающие множественной лекар­ственной устойчивостью, отличаются сниженной генетической стойкостью по сравнению с лекарственно чувствительными штаммами, т. е. устойчивые к препа­ратам штаммы микобактерий в меньшей степени способны заражать окружающих либо же вызывают менее тяжелые и опасные в эпидемиологическом отношении формы заболевания. Относительная стойкость, измеряемая методами молекуляр­ной генетики (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов в пучках), вы­явила существенные различия между устойчивыми и чувствительными штаммами микобактерий. Установлено, что штаммы с множественной лекарственной устой­чивостью при относительно сниженной стойкости в среднем менее способны к персистированию в самоподдерживающихся трансмиссионных циклах. Новые случаи туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возникают как побочный эффект недостаточного лечения больных с сохраненной лекарственной чувствительностью или с лекарственной устойчивостью к одному лекарственному препарату.

Неэффективное лечение больных может приводить к нарастанию частоты множественной лекарственной устойчивости среди впервые выявленных боль­ных туберкулезом, как это имеет место в Эстонии, Латвии, частично и в Рос­сийской Федерации. Основным спасительным средством в подобных ситуаци­ях является обеспечение полноценного лечения больных с лекарственно чувствительными или формами туберкулеза с лекарственной устойчивостью к одному лекарственному препарату. Лекарственные препараты резервного ря­да будут необходимыми для индивидуализированного лечения больных с мно­жественной лекарственной устойчивостью. Однако предотвращение эпидемии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя будет зависеть от факторов, определяющих распространение инфекции. К их числу от­носятся, прежде всего, относительная стойкость специфических штаммов возбу­дителя, особенности человеческой популяции и условий проживания (напри­мер, скученность). Описаны случаи быстрого и интенсивного распространения мультирезистентного туберкулеза, вызванного стойким штаммом микобактерий, среди больных СПИДом с тяжелой иммунодепрессией. Эти больные были госпитализированы в условиях недостаточного инфекционного контроля [5]. Таким образом, вполне вероятно значительное распространение штаммов ми-кобактерий с множественной лекарственной устойчивостью среди плохо пита­ющихся заключенных в переполненных тюрьмах [6]. В подобных ситуациях особенно необходимы препараты резервного ряда, позволяющие сдерживать эпидемию мультирезистентного туберкулеза. В противоположность этому име­ется крайне мало предпосылок для развития эпидемии мультирезистентного туберкулеза в обществе, особенно при отсутствии значительной прослойки на­селения со снижением иммунитета.

В настоящее время получены вполне убедительные доказательства того, что прогноз при стандартной химиотерапии больных туберкулезом с первичной ле­карственной устойчивостью к одному из противотуберкулезных препаратов (за исключением рифампицина) почти столь же благоприятный, как и у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя [ 7]. Только очень высокий уровень первичной лекарственной устойчивости среди всей популя­ции способен снизить общие показатели эффективности стандартной двух­фазной химиотерапии туберкулеза при ежедневном назначении в первой фазе четырех противотуберкулезных препаратов. Таким образом, нет оснований по­лагать, что первичная лекарственная устойчивость приобретает более значи­тельную опасность для общества, чем существующая в настоящее время опас­ность экспозиции к источнику распространения лекарственно-чувствительных форм микобактерий.

Литература

1. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Report 2, Prevalence and trends. Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/TB/2000.278).

2. Rabarijaona L et al. Replacement of streptomycin by ethambutol in the intensive phase of tuberculosis treatment: no effect on compliance. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:42—46.

3. Espinal MA et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. New England Journal of Medicine, 2001, 344:1294—1303.

4. Dye C, Espinal MA. Will tuberculosis become resistant to all antibiotics? Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences, 2001, 268:45—52.

5. Frieden TR et al. A multi-institutional outbreak of highly drug-resistant tuberculosis: epidemiology and clinical outcomes. Journal of the American Medical Association,

1996, 276:1229—1235.

6. Kimerling ME et al. Inadequacy of the current WHO re-treatment regimen in a central Siberian prison: treatment failure and MDR-TB. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:451—453.

7. Espinal MA et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculo­sis: treatment outcomes in 6 countries. Journal of the American Medical Association,

2000, 283: 2537—2545.