21. Как действует противотуберкулезная терапия?

До открытия противотуберкулезных препаратов лечение больных туберкулезом заключалось, прежде всего, в попытках повысить сопротивляемость организма пациента болезни. Это пытались сделать путем воздействия на местные и об­щие факторы макроорганизма с помощью традиционных способов (предуп­реждение чрезмерного физического и умственного напряжения, длительное пребывание в постели, богатая калориями и витаминами диета, искусственный пневмоторакс, торакопластика).

В настоящее время считается, что факторы макроорганизма (см. главу 22 «Ка­кова роль факторов организма-хозяина в патогенезe, предупреждении и в лече­нии туберкулеза?») играют менее важную роль; решающее значение имеет дей­ствие лекарственных препаратов на туберкулезные микобактерии. Другими сло­вами, лечение больных туберкулезом стало исключительно антибактериальным.

Цель лечения туберкулеза заключается в стойком излечении и отсутствии рецидивов процесса путем предотвращения развития лекарственной устойчи­вости. Поэтому об эффекте лечения необходимо судить не по анатомическому заживлению очагов поражения, а по их «стерилизации» или, по крайней мере, по исчезновению туберкулезных микобактерий из мокроты. Mycobacterium tuberculosis являются медленнорастущими аэробными микроорганизмами, способными длительное время оставаться в дремлющем состоянии. Потому лечение должно проводиться многими лекарственными препаратами и доста­точно продолжительно, чтобы предотвратить опасность развития рецидивов и лекарственной устойчивости возбудителя. Эффективность проводимой хи­миотерапии определяется, главным образом, бактериологическими и фарма­кологическими факторами, а также факторами макроорганизма (анатомичес­кими и биохимическими).

Бактериологические факторы

Количественный фактор

Количество туберкулезных микобактерий в очагах поражения варьируется в значительной степени и зависит, прежде всего, от типа поражения. Согласно результатам исследования резецированных участков легких от нелеченых боль­ных [ 1] число бактерий в каверне средних размеров, сообщающейся с просве­том бронха, составляет около 10⁸ (100 млн), в то время как в инкапсулирован-

К. Томен (K. Toman)

ном фокусе такого же размера, не имеющем сообщения с просветом бронха, находится всего лишь около 10² (100) бактерий. (Количество бактерий может быть также очень небольшим во внелегочных очагах поражения при туберкуле­зе кожи, лимфатических узлов, мозговых оболочек и костей). Чем большее ко­личество бактерий присутствует в очаге, тем выше вероятность того, что еще до начала лечения среди них имеются устойчивые мутанты (см. главу 41 «Как раз­вивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Какое коли­чество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»). Этот факт следует иметь в виду при выборе схемы лечения больного.

Метаболический фактор

Лекарственные препараты оказывают бактерицидное действие только на не­прерывно размножающиеся бактерии, обладающие активным метаболизмом. Однако в каждой бактериальной популяции имеются микроорганизмы, у кото­рых обменные процессы очень заторможены. Угнетение метаболизма у части бактерий может происходить из-за чрезмерно кислой реакции (низкой рН) среды; другие микроорганизмы находятся в дремлющем состоянии большую часть времени и растут (если вообще растут) только в течение очень коротких периодов. Большинство лекарственных препаратов не действуют на подобные микроорганизмы; только рифампицин и пиразинамид могут повреждать их в определенных условиях. Эти микроорганизмы сохраняют жизнеспособность даже в присутствии таких высокоактивных препаратов, как изониазид и стреп­томицин, оставаясь чувствительными к этим лекарствам. Подобное состояние называют «персистированием», сами бактерии — «персисторами». Этот фено­мен в определенной степени объясняет, почему в процессе лечения погибают не все туберкулезные бактерии и почему бактерии, устойчивые к лекарствен­ным препаратам, выделяются еще какое-то время с мокротой. Рецидивы тубер­кулеза, обусловленные устойчивыми формами туберкулезных микобактерий, по окончании курса лечения, а также эндогенная реактивация патологическо­го процесса могут быть обусловлены бактериями, которые в течение длитель­ного времени сохранялись в резидуальных очагах в дремлющем состоянии.

Факторы окружающей среды Анатомический фактор

Особенности тканей, в которых находят убежище туберкулезные микобакте-рии, могут оказывать влияние на действие противотуберкулезных препаратов. Не все лекарственные средства способны проникать во все ткани и клетки или проходить через биологические мембраны, в том числе и через гематоэнцефа-лический барьер. Изониазид, рифампицин и пиразинамид легко проникают через биологические мембраны, в то время как стрептомицин не может прони-

КАК ДЕЙСТВУЕТ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ТЕРАПИЯ?

кать во многие клетки. Вследствие этого стрептомицин обладает значительно меньшей эффективностью по отношению к микроорганизмам, располагаю­щимся внутриклеточно, чем по отношению к внеклеточным бактериям [2, 3]. В организме больного человека, особенно в кавернах, большинство туберкулез­ных микобактерий расположены внеклеточно [4].

Биохимический фактор

Кислотность окружающей среды (величина рН) тканей и парциальное давление кислорода (рО₂) являются наиболее важными факторами, влияющими на проти-вомикробную активность лекарственных препаратов. Все противотуберкулезные препараты бактерицидного действия обладают высокой эффективностью при нейтральной реакции среды, что имеет место в стенке каверны. Однако стрепто­мицин проявляет наибольшую активность в слабощелочной среде, характерной для внеклеточного пространства. В отличие от этого пиразинамид действует пре­имущественно в кислой среде, которая имеется внутри клеток. До сих пор мало известно о факторах, которые вызывают у бактерий состояние персистирования. Высказываются предположения, что спящие микроорганизмы сохраняют жизне­способность внутри клеток или в некротических тканях старых инкапсулирован­ных очагов поражения, которые не сообщаются с просветом бронхов. В таких ме­стах реакция среды обычно кислая, а парциальное давление кислорода снижено. Важная роль такого фактора, как рО_2, доказывается присутствием лишь неболь­ших количеств туберкулезных микобактерий в осумкованых внелегочных очагах.

Фармакологические факторы Дозировка

Не вызывает сомнений очевидное положение о том, что противотуберкулезные препараты больному следует давать в таких дозах, которые обеспечивают до­стижение ингибирующей концентрации в месте локализации бактерий. Одна­ко поддержание такой концентрации на постоянном уровне отнюдь не являет­ся необходимым. Напротив, изучение влияния дозировки изониазида на его уровень в сыворотке крови [4] показало, что наибольшее значение для дости­жения эффекта имеет максимальная («пиковая») концентрация этого препара­та. Например, при назначении 400 мг изониазида один раз в день терапевтиче­ская эффективность препарата была выше, чем при введении той же дозы в два приема с 12-часовыми интервалами [4].

Комбинации лекарственных средств

Режимы лечения должны предусматривать получение больными трех или боль­шего числа препаратов, особенно в начальной фазе лечения (см. главу 24 «Что яв­ляется целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?»). Если в очагах поражения у больных содержится большое количество туберкулезных

микобактерий, то схема химиотерапии должна включать не менее двух препара­тов, к которым эти микроорганизмы сохраняют чувствительность. В противном случае весьма вероятна неудача лечения из-за развития лекарственной устой­чивости (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к противотуберкулезным препаратам?» и главу 39 «Почему химиотерапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения?»). В первые годы, когда только начинали применять химиотерапию, больным назначали один препарат, а при неудовлетворительных результатах та­кой терапии это лекарство заменяли другим или добавляли второй препарат. В результате у таких больных развивались хронические формы туберкулеза, а возбудители приобретали устойчивость ко всем препаратам, которые были использованы в процессе лечения. Таким образом, никогда не следует проводить лечение туберкулеза одним-единственным препаратом или добавлять одно из ле­карственных средств при неэффективности прежней схемы терапии.

Фактор «лаг-периода»

Опыты in vitro показали, что при кратковременном (6—24 ч) воздействии на возбу­дители туберкулеза противотуберкулезными препаратами и последующем перено­се этих микроорганизмов на питательную среду без таких веществ бактерии, сохра­нившие жизнеспособность, спустя несколько дней начинали вновь расти. Этот интервал называют «лаг-периодом», а его продолжительность варьируется в зави­симости от вида противотуберкулезного препарата, его концентрации, а также от длительности экспозиции. (О проблеме лаг-периода после «пульсирующего» воз­действия различными препаратами на туберкулезные микобактерии говорится в главе 27 «Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?»). Способность вызывать лаг-период была изучена у всех противотуберкулезных препаратов. Цель исследований заключалась в определе­нии возможности их применения для лечения больных по прерывистым схемам. Однако некоторые препараты не вызывали этот феномен, поэтому бактерии начи­нали размножаться сразу же после того, как прекращалось действие этого вещест­ва. Создается впечатление, что такие препараты обладают только бактериостатиче-ским действием и непригодны для использования в прерывистых схемах лечения.

Литература

1. Canetti G. The tubercle bacillus in pulmonary lesion of man; histobacteriology and its bearing on the therapy of pulmonary tuberculosis. New York, Springer, 1955.

2. Furesz S. et al. Rifampicin: a new rifamycin. 3. Absorption, distribution, and elimi­nation in man. Arzneimittelforschung, 1967, 17:534—537.

3. Mitchison D.A. Bacteriological mechanisms in recent controlled chemotherapy studies. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1970, 43:322—331.

4. Tuberculosis Chemotherapy Centre, Madras. A concurrent comparison of isoniazid plus PAS with three regimens of isoniazid alone in the domiciliary treatment of pulmonary tuberculosis in South India. Bulletin ofthe World Health Organization, 1960, 23:535—585.