31. Каковы наиболее обычные

проявления побочного действия противотуберкулезных препаратов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов? Э. Харрис (A. Harries)¹

Изониазид [1-3]

Побочные реакции

• Высыпания на коже.

• Сонливость и заторможенность.

• Периферическая нейропатия (парестезия, онемение и боли в конечностях).

• Гепатит.

Редкие побочные реакции

• Судороги, пеллагра, артралгия, анемия, липоидные реакции.

Лечебная тактика

• При реакции со стороны кожи - описано ниже.

• При летаргии - симптоматическое лечение, успокаивающее.

• При периферической нейропатии - профилактическое назначение вита­мина В₆ (пиридоксин) 10 мг/сут или витаминов комплекса В. При уже развившейся нейропатии доза пиридоксина повышается до 50-75 мг/сут.

• При гепатите - описано ниже.

Рифампицин

Побочные реакции

¹ Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилонгве (Малави).

• Нарушения со стороны желудка и кишечника (боли в животе, тошнота, рвота).

• Гепатит.

• Распространенные кожные реакции.

• Тромбоцитопеническая пурпура.

• При интермиттирующем назначении - гриппоподобный синдром.

Редкие побочные реакции

• Остеомаляция, псевдомембранозный колит, псевдоадреналовый криз, ост­рая почечная недостаточность, шок, гемолитическая анемия.

Рифампицин может провоцировать нарушения со стороны желудочно-кишеч­ного тракта в виде анорексии, тошноты, рвоты, болей в животе. Эти симптомы возникают вскоре после приема этого препарата и могут длиться несколько ча­сов. В отличие от них, гриппоподобный синдром выражается лихорадкой, оз­нобом, резкой слабостью, головной болью и болями в костях. Рифампицин является мощным фактором, индуцирующим ферментативную активность, поэтому при его приеме может существенно снижаться уровень в сыворотке крови других лекарственных средств, принимаемых больным. Это имеет значение, например, у женщин, пользующихся пероральными контра­цептивами. Пациентов следует предупреждать, что под влиянием рифампици-на выделения организма (моча, слезы, сперма и пот) могут приобретать крас­новатое или оранжевое окрашивание.

Лечебная тактика

• При нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта больного сле­дует успокоить. Если же эти нарушения настолько сильны, что угрожают прервать химиотерапию, то следующие 3 или 4 дозы можно назначать в ви­де суспензии с симптоматическим противорвотным средством (например, с метоклопрамидом). В крайнем случае прием рифампицина одновремен­но с небольшим количеством пищи помогает продолжать лечение у боль­шинства пациентов [ 1]. Пища, принятая одновременно с рифампицином, несколько замедляет его всасывание, но это гораздо предпочтительнее, чем полная отмена препарата.

• При гепатите и кожных реакциях - описано ниже.

• Побочные реакции, такие, как тромбоцитопеническая пурпура, шок, ос­трая почечная недостаточность или гемолитическая анемия, требуют не­медленной отмены рифампицина и отказа от его применения в будущем.

• При развитии гриппоподобного синдрома переход с прерывистой схемы на ежедневный прием рифампицина может устранить реакцию.

Пиразинамид

Побочные реакции

• Артралгия.

• Гепатит.

Редкие побочные реакции

• Диспептические явления, кожные реакции, сидеробластная анемия. Пиразинамид провоцирует боли в суставах из-за того, что затрудняет выведе­ние мочевой кислоты почками. Высокая концентрация мочевой кислоты мо­жет вызывать картину подагры. Тяжелые гепатотоксические реакции отмечены при назначении пиразинамида вместе с рифампицином пациентам с латентной туберкулезной инфекцией.

Лечебная тактика

• Назначение простых анальгетиков обычно устраняет жалобы на боли в су­ставах. Индометацин используют при более сильных артралгиях. При раз­витии выраженной клинической картины подагры может потребоваться назначение колхицина. Боли в суставах возникают значительно реже при прерывистых схемах химиотерапии (3 раза в неделю). Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, не сопровождающееся клинической симптоматикой, не требует ни изменения лечебной тактики, ни дополни­тельного назначения медикаментов.

• При гепатите - описано ниже.

Этамбутол

Побочные реакции

• Основное побочное действие этамбутола проявляется развитием ретро-бульбарного неврита.

Редкие побочные реакции

• Распространенные кожные реакции, артралгия, периферическая нейро-патия, в крайне редких случаях гепатит.

Примечание. Этамбутол может вызвать нарушение зрения - нарушение воспри­ятия красного и зеленого цветов, затуманивание, снижение остроты зрения. Тем не менее его токсичность зависит от дозы и проявляется редко, если принимать препарат ежедневно в расчете 15 мг на 1 кг массы тела или 3 раза в неделю в рас­чете 25 мг на 1 кг массы тела.

Лечебная тактика

• Практика точно установила полезность исследования остроты зрения пациентов перед назначением им этамбутола. Все больные должны быть предупреждены о необходимости консультации окулиста при появлении первых признаков изменения зрения. Возникшие нарушения обычно ликвидируются в течение нескольких недель после отмены этамбутола. Некоторые программы предусматривают ежемесячные тесты на воспри­ятие красного и зеленого цветов [например, тесты Исихары (Ishihara)], хотя полезность подобных тестов не была доказана.

Стрептомицин

Малые побочные реакции

• Боль, сыпь, уплотнения на местах инъекций.

• Онемение вокруг рта и звон в ушах после инъекции.

Значительные побочные реакции

• Гиперчувствительность кожи.

• Повреждение вестибулярного и слухового нервов у пациента, а у беремен­ных женщин также и плода.

• Повреждение почек.

Лечебная тактика

• При малых побочных реакциях успокаивающие мероприятия.

• При гиперчувствительности кожи - описано ниже.

• Опасность вестибулярных, слуховых и почечных нарушений увеличивает­ся по мере повышения дозировки и с возрастом пациента. Доза стрептоми­цина не должна превышать 15-20 мг/кг и должна снижаться у пациентов в возрасте старше 45 лет. Нарушения со стороны вестибулярного аппарата и слуха обычно возникают уже в первые 2 мес лечения, проявляясь звоном в ушах, головокружением, атаксией и/или глухотой. Эти изменения обыч­но обратимы, если стрептомицин отменяют или снижают его дозировку. Интермиттирующее назначение препарата (3 раза в неделю) реже вызыва­ет тяжелые токсические изменения.

Тиоацетазон

Обычные побочные реакции

• Высыпания на коже, в редких случаях поражение слизистых оболочек.

Редкие побочные реакции

• Острая печеночная недостаточность, агранулоцитоз. Эксфолиативный дерматит с возможным летальным исходом более часто отмечается у ВИЧ-инфицированных.

Лечебная тактика

• Если появляются высыпания на коже или иные признаки гиперчувстви­тельности, то препарат следует отменить и более никогда его не назна­чать. После ликвидации осложнений вместо тиоацетазона можно назна­чить этамбутол. Так как тиоацетазон особенно часто оказывает побочное действие у ВИЧ-инфицированных больных, его не следует использовать при подозрении на эту сопутствующую патологию, а также в регионах со значительным распространением ВИЧ-инфекции (см. главу 32 «Каковы достоинства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду, и какова эффективность схемы лечения изониазидом в со­четании с тиацетазоном?»). Тактика лечения при развитии гиперчувстви­тельности кожи описана ниже.

Реакции кожной и генерализованной гиперчувствительности на противотуберкулезные препараты

Кожные реакции

Зуд без высыпаний или с незначительными высыпаниями

Если пациент, получающий химиотерапию без тиоацетазона (см. выше), начи­нает ощущать зуд кожи без высыпаний на ней или с очень небольшой сыпью, то симптоматическое лечение антигистаминными препаратами позволяет уст­ранить эти жалобы и продолжить химиотерапию. Тем не менее за больными не­обходимо тщательно наблюдать при каждом последующем приеме противоту­беркулезных препаратов.

Зуд, сопровождающийся выраженными или тяжелыми высыпаниями

Появление значительных или тяжелых высыпаний на коже требует отмены всех лекарственных препаратов.

Лечебная тактика при тяжелых высыпаниях

Назначение кортикостероидов необходимо при появлении обширной сыпи, при симптомах вовлечения слизистых оболочек, при гипотензии или тяжелом общем состоянии больного. Доза преднизолона при назначении внутрь равна 40-60 мг в сутки. Продолжительность его применения зависит от реакции на его прием, темпы последующего снижения дозировки преднизолона также оп­ределяются скоростью ликвидации изменений на коже и слизистых оболочках. Противотуберкулезные препараты следует отменить вплоть до полного устра­нения возникших нарушений.

Возобновление приема противотуберкулезных препаратов

После ликвидации побочного действия прием противотуберкулезных препара­тов может быть возобновлен по следующей схеме:

День	Препарат, доза
1	Изониазид 50 мг
2	Изониазид 300 мг
3	Рифампицин - изониазид (RH) (половина таблетки)
4	Рифампицин - изониазид (RH) (одна таблетка)
5	Рифампицин - изониазид (RH) (полная доза)
6	Схема 5-го дня + пиразинамид (половина таблетки)
7	Схема 5-го дня + пиразинамид (одна таблетка)
8	Схема 5-го дня + пиразинамид (полная доза)
9	Схема 8-го дня + этамбутол (половина таблетки)
10	Схема 8-го дня + этамбутол (одна таблетка)
11	Схема 8-го дня + этамбутол (полная доза)
12	Полная доза рифампицина - изониазида + пиразинамид +

этамбутол.

Изониазид и рифампицин реже всего становятся причиной побочных реак­ций, поэтому их возобновляют в первую очередь. Препараты, указанные в ниж­ней части таблицы, чаще становятся причиной развития побочных эффектов. Если побочные кожные реакции были выраженными, то возобновлять прием препаратов следует с уменьшенных дозировок. Если удалось восстановить аде­кватную схему химиотерапии (например, изониазид, рифампицин и пиразина-мид), то следует избегать риска и не назначать дополнительные препараты (на­пример, стрептомицин).

Лекарственный гепатит

Признаки, указывающие на необходимость прекратить прием лекарственных средств

Транзиторное бессимптомное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови нередко отмечается в первые недели химиотерапии. Перерыв или отме­на лечения не показаны, если при этом отсутствуют анорексия, выраженное недомогание, тошнота или клинически выраженная желтуха. Появление таких симптомов, как упорная тошнота, изменения психики и кровоточивость, ука­зывающих на развитие острой печеночной недостаточности, требуют немед­ленного прекращения приема противотуберкулезных препаратов.

Лечебная тактика при желтухе и других серьезных нарушениях

Развитие желтухи или любых иных признаков, характерных для острой пече­ночной недостаточности, требует обязательной отмены химиотерапии вплоть до ликвидации всех этих нарушений и возвращения показателей трансаминаз к их исходному уровню. При невозможности определить активность трансами-наз назначение противотуберкулезных препаратов можно возобновить не ра­нее чем через 2 нед после устранения возникших нарушений. Необходимо иметь в виду возможность других причин развития гепатита.

Возобновление противотуберкулезной химиотерапии

Прежняя схема химиотерапии может быть возобновлена частично или полно­стью после ликвидации симптомов гепатита. Однако если гепатит был тяжелым, сопровождался угрозой для жизни и не был вызван вирусной инфекцией, то бо­лее безопасным будет назначение стрептомицина, изониазида и этамбутола.

Симптоматически обоснованная лечебная тактика при реакциях на лекарственные препараты

Малые побочные реакции, не требующие прекращения терапии

Симптомы

Препарат

Лечебная тактика

Боль в животе, тошнота

Жжение стоп

Сонливость

Диспептические явления

Успокоить пациента

Продолжить прием изониазида, присоединить пиридоксин в дозе 50-75 мг/сут. Более высокие дозы пиридоксина могут препятствовать действию изониазида

Успокоить пациента

Связана

с рифампицином

Связанная с изониазидом периферическая нейропатия

Связана с изониазидом

Любой из препаратов Успокоить пациента; запивать препарат при назначении внутрь небольшим количеством воды; принимать в течение более длительного периода (например, по 20 мин.); принимать с небольшим количеством пищи, при неэффективности назначить противорвотные средства

Боли в суставах

Красная моча

Женщины,

принимающие

рифампицин

Связаны

с пиразинамидом

Связана

с рифампицином

Рифампицин способен снижать эффективность пероральных контрацептивов

Продолжать прием пиразинамида, использовать аспирин или нестероидные противовоспалительные средства, перейти на прерывистую схему приема, при возможности под непосредственным наблюдением

Успокоить пациента

Применять иные методы контрацепции

Тяжелые побочные реакции, требующие отмены химиотерапии

Симптомы

Препарат

Лечебная тактика

Потеря слуха

Головокружение

Генерализованные реакции с шоком и пурпурой

Желтуха

Связана

со стрептомицином

Истинное головокружение, нистагм связаны со стрептомицином

Возможна связь с рифампицином, пиразинамидом и/или стрептомицином

Возможно вызвана лекарственным гепатитом

Осмотреть слуховой проход, исключить наличие серной пробки. Отменить стрептомицин, если нет иных причин глухоты, заменить его этамбутолом

Отменить стрептомицин. При отсутствии нистагма попытаться лечить сниженными дозами в течение 1 нед.; при неэффективности заменить стрептомицин этамбутолом

Отменить все препараты, использовать иные комбинации лекарственных средств

Отменить все противотуберкулез­ные препараты вплоть до нормализации уровня печеночных ферментов (см. текст)

Выраженные и Возможна связь с любым Отменить противотуберкулезные тяжелые высыпания из противотуберкулезных препараты (см. текст) на коже препаратов

Нарушения зрения Связаны с этамбутолом Контролировать зрение.

Отменить этамбутол

Рвота, спутанность Подозрение Срочно определить уровень

сознания на лекарственный гепатит печеночных ферментов.

Литература

1. Girling D.J. Adverse effects of tuberculosis drugs. Drugs, 1982, 23:56-74.

2. Harries A.D., Maher D. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, World Health Organization, 1996 (document WHO/TB/96.200).

3. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2002.313).

При невозможности отменить противотуберкулезные препараты и вести наблюдение

32. Каковы достоинства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониазидом в сочетании с тиоацетазоном?¹ Х. Ридер (H. Rieder)²

Тиоацетазон является одним из самых давноизвестных противотуберкулезных препаратов. В конце 1940-х годов, когда его только начали применять, не было никаких сомнений в достаточно высокой эффективности этого лекарственно­го средства. Однако из-за больших доз, использовавшихся в то время, при ле­чении тиоацетазоном нередко отмечали побочные реакции и проявления ток­сичности. Поэтому спустя несколько лет, когда на сцене появился изониазид, тиоацетазон был быстро забыт.

В начале 1960-х годов было проведено несколько исследований, посвящен­ных применению тиоацетазона вместе с изониазидом. Целью этих исследова­ний было найти вместо ПАСК такой препарат, который бы также препятствовал бы развитию резистентности туберкулезных бактерий к изониазиду, но был бы эффективным в меньших дозах и в то же время более дешевым. Было проведено множество пилотных исследований, прежде чем удалось подобрать оптималь­ные дозы обоих препаратов. В результате была рекомендована схема лечения, включающая ежедневный однократный прием этих двух препаратов - 150 мг тиоацетазона и 300 мг изониазида. Было доказано, что эта схема лечения эффек­тивна в такой же мере, как и стандартная комбинация ПАСК и изониазида.

Тиоацетазон в сочетании с изониазидом с дополнительным введением стрептомицина в начале лечения

¹ На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

² Специалист по здравоохранению Международного союза борьбы с туберкулезом и болез­нями легких, Париж (Франция).

Несколько исследований было проведено с целью установить, какое влияние оказывает присоединение третьего препарата к комбинации изониазида с тио-ацетазоном в начальной фазе лечения. Прежде всего таким третьим препаратом был стрептомицин, дававший одинаковый эффект при его введении в течение 4 или 8 недель.

Во многих развивающихся странах схемы лечения, включающие тиоацета-зон, получили широкое распространение, поскольку они обладали рядом пре­имуществ:

• Удобство для больных, поскольку можно было принимать всего лишь од­ну таблетку в день.

• Наименьшая стоимость схемы лечения режима при ее эффективности.

• Возможность длительного хранения. Сохранность тиоацетазона даже в условиях тропического климата.

Эффективность тиоацетазона с изониазидом в повседневной практике

Важная информация была получена при сопоставлении результатов исследова­ний в Кении с данными, полученными при лечении больных в условиях рутин­ной противотуберкулезной службы [ 1]. Схема лечения обеих групп больных бы­ла одинаковой. Она предусматривала назначение трех лекарственных средств (300 мг изониазида, 150 мг тиоацетазона и 1 г стрептомицина) ежедневно на протяжении 2 мес. В последующем лечение проводилось только изониазидом (300 мг) и тиоацетазоном (150 мг), назначавшимися в единой таблетке ежеднев­но в течение 10 мес. Абациллирование мокроты к 12-му месяцу наблюдения бы­ло достигнуто у 96% больных в Кении по сравнению с 76% в группе леченных в «рутинных» условиях [ 1]. Анализ полученных материалов убедительно показал их зависимость от аккуратности приема препаратов и от продолжительности те­рапии после первой интенсивной фазы лечения. Так, более неблагоприятные результаты отмечены у больных, нерегулярно принимавших противотуберку­лезные препараты или прекращавших лечение досрочно. Регулярное лечение в течение всего года давало хорошие результаты. Установлено, что среди рутин­но леченных было гораздо больше нарушителей режима, чем среди больных, на­блюдавшихся в Кении. Таким образом, нерегулярность приема препаратов в фа­зе продолжения лечения могла свести к нулю эффект, достигнутый в начальном периоде интенсивного лечения. Адекватная эффективность химиотерапии ту­беркулеза даже препаратами первого ряда может быть достигнута только при высоком уровне дисциплины и регулярности в соблюдении режима лечения.

Тиоацетазон плюс изониазид в фазе продолжения лечения после интенсивной фазы с использованием рифампицина

Исследования, проведенные в Восточной Африке, имели целью установить эффективность следующего режима лечения больных туберкулезом [2]. В пер­вой фазе лечения больным в течение 2 мес назначали изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин. В последующие 6 месяцев лечение проводилось изониазидом и тиоацетазоном (2НRZS/6HT). Полученные результаты приве­дены в табл. 42.

Именно данная схема химиотерапии стала наиболее рекомендуемой боль­шинством национальных программ борьбы с туберкулезом в странах с ограни-

КАКОВЫ ДОСТОИНСТВА ТИОАЦЕТАЗОНА КАК ПРЕПАРАТА, ИСПОЛЬЗУЕМОГО В ДОПОЛНЕНИЕ К ИЗОНИАЗИДУ И КАКОВА ЭФФЕКТИВНОСТЬ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ...

Таблица 42

Результаты химиотерапии у больных, леченных по схеме 2НRZS/6HT^а

Результаты терапии	Чувствительность штаммов перед началом лечения изониазидом
	чувствительные	устойчивые
Лечение неэффективно	0 из 81	1 из 8
Рецидивы	0 из 81	1 из 7

Источник: пункт 2 в списке литературы.

ченными ресурсами. Ее назначают, как правило, впервые выявленным и ранее не лечившимся больным туберкулезом при бактериовыделении по данным бактериоскопии мазков мокроты. Ее преимуществами являются:

• Наименьшая стоимость краткосрочного лечения при его высокой эффек­тивности у больных с сохраненной чувствительностью возбудителя.

• Непосредственное наблюдение за приемом препаратов может быть нала­жено в интенсивной фазе лечения. Во второй фазе химиотерапии пациент сам отвечает за регулярность приема препаратов. Вероятность селекции штаммов, устойчивых к рифампицину, невелика, даже при исходной ре­зистентности к изониазиду.

• Возможность излечения сохраняется даже у пациентов с отрицательными результатами данной схемы химиотерапии при назначении им только препаратов первого ряда (рифампицин и этамбутол), к которым, вероят­нее всего, сохранена чувствительность микобактерий туберкулеза.

Тиоацетазон и ВИЧ-инфекция

Изменения на коже являются наиболее серьезными осложнениями при приеме тиоацетазона. Вначале они могут выражаться зудом, в последующем возникают высыпания. Они нередко быстро прогрессируют и создают картину токсическо­го эпидермолиза, заканчивающегося летально в 20-30% случаев. Исследование, проведенное в Кении, убедительно продемонстрировало причинную связь воз­никновения подобных реакций на тиоацетазон с наличием ВИЧ-инфекции [3]. Эта ассоциация настолько достоверна, а осложнения угрожающи, что сложилось твердое и общепризнанное правило: никогда не назначать тиоацетазон больным с установленной или только заподозренной ВИЧ-инфекцией. Более того, появ­ление изменений на коже в процессе лечения тиоацетазоном требует немедлен­ной отмены этого препарата и отказа от его использования в будущем.

Высокая распространенность как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции харак­терна для многих регионов, где эти оба заболевания поражают одних и тех же пациентов. Поскольку тестирование на ВИЧ доступно далеко не всегда и ВИЧ-статус больных туберкулезом часто остается неизвестным, тиоацетазон не сле­дует использовать в регионах, где ВИЧ-инфекция получила большое распро­странение.

Альтернативная схема химиотерапии (изониазид и этамбутол), назначенная на протяжении всей поддерживающей фазы лечения, хорошо переносится та­кими пациентами и дает столь же высокий результат [4]. Ее недостатками явля­ются более высокая стоимость и невозможность продолжительного хранения этамбутола. Из-за этого стандартные схемы повторной химиотерапии, реко­мендованные ВОЗ в отношении больных, неэффективно леченных первона­чально, могут не давать удовлетворительных результатов. В подобных ситуаци­ях может быстро возникать устойчивость возбудителей к этамбутолу, а затем также и к рифампицину, особенно у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией [5].

Литература

1. Kent P.W. et al. The therapy of pulmonary tuberculosis in Kenya: a comparison of the results achieved in controlled clinical trials with those achieved by the routine treatment services. Tubercle, 1970, 51:24-38.

2. Controlled clinical trial of four short-course regimens of chemotherapy for two durations in the treatment of pulmonary tuberculosis. Second report. Third East African/British Medical Research Council Study. Tubercle, 1980, 61:59-69.

3. Nunn P. et al. Cutaneous hypersensitivity reactions due to thioacetazone in HIV-1 seropositive patients treated for tuberculosis. Lancet, 1991, 337:627-630.

4. A controlled clinical trial of oral short-course regimens in the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis. Tuberculosis Research Centre. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1997, 1:509-517.

5. Vernon A. et al. Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV-related tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and isoniazid. Lancet, 1999, 353:1843-1847.