- •Туберкулез
- •1. Какова роль выявления случаев заболевания в борьбе с туберкулезом?1
- •2. Что считать случаем заболевания туберкулезом?1
- •3. Какова роль микроскопии мазков мокроты у больных, направляемых в лечебные учреждения?
- •4. Сколько туберкулезных микобактерий содержится в образце мокроты при положительных результатах микроскопии ее мазков?
- •5. Насколько достоверны результаты бактериоскопического исследования мазков мокроты?
- •6. Каковы основные причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов бактериоскопии мазков мокроты?
- •7. Каковы основные последствия ложноположительных и ложноотрицательных результатов бактериоскопии мазков мокроты?
- •8. Каковы преимущества и недостатки люминесцентной микроскопии?
- •4) Мазок Культура
- •9. Какова роль культурального метода исследования в диагностике и выявлении случаев заболевания туберкулезом?1
- •10. Какова вероятность получения
- •11. Какова дополнительная эффективность повторных исследований мокроты методами бактериоскопии и посева?
- •12. Насколько достоверны результаты рентгенологического исследования органов грудной клетки?1
- •Процент ответов «да» при наличии изменений на рентгенограмме
- •0 5 10 15 20 25 30 35 Процент расхождений при ответе «да»
- •14. Как развивается туберкулез легких
- •15. Какова роль периодических массовых рентгенологических обследований населения в выявлении новых случаев туберкулеза?1
- •1966-1971 Британская Колумбия и Саскачеван
- •Положительные р бактериоскопии к
- •16. Чем отличается диагностика
- •17. Какова роль определения кожной чувствительности к туберкулину в диагностике туберкулеза?
- •18. Какова роль в настоящем и, возможно, в будущем диагностических тестов помимо бактериоскопии мазков и посева мокроты?
- •19. Как могут сотрудничать общественный и частный сектора здравоохранения в выявлении, лечении и в мониторинге случаев туберкулеза?
- •20. Каковы основные этапы в разработке противотуберкулезной химиотерапии?
- •21. Как действует противотуберкулезная терапия?
- •22. Какова роль факторов
- •23. Что является лечебным эффектом
- •24. Что является целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?
- •25. Какие стандартные схемы
- •26. Что представляют собой диагностические категории и в чем состоит их рациональность?
- •27. Что такое прерывистая
- •28. Каковы дозировки препаратов при ежедневной и прерывистой схемах химиотерапии?
- •29. Что является основанием для
- •30. Какова оптимальная продолжительность химиотерапии?1
- •31. Каковы наиболее обычные
- •33. В какой степени ведение больных
- •34. Каковы особенности химиотерапии туберкулеза у беременных, пациентов с заболеваниями печени или почек?
- •35. Каковы особенности химиотерапии туберкулеза у пациентов, инфицированных вич?
- •37. Как часто пациенты прекращают химиотерапию преждевременно?
- •38. Каковы преимущества
- •39. Почему химиотерапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения?1
- •40. Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными дозами?
- •42. Почему необходимы особые
- •43. В чем состоит различие между типами лекарственной устойчивости?1
- •44. Что представляет собой феномен «падение и подъем» и в чем состоит механизм «последовательных схем»?1
- •45. Какое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?1
- •6 Исследования с рифампицином требовали гораздо большего числа бактерий и указывали на более редкое развитие спонтанной устойчивости.
- •46. Что служит причинами появления лекарственной устойчивости при туберкулезе?
- •47. Как можно предотвратить появление лекарственной устойчивости?
- •Как можно предотвратить появление лекарственной устойчивости?
- •48. Насколько достоверны тесты по определению лекарственной чувствительности?1
- •49. Каковы возможные последствия неправильного определения чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам?1
- •50. Какие имеются резервные схемы химиотерапии и каково их место в программах борьбы с туберкулезом?1
- •Повторное лечение по резервным схемам. Необходимость дополнительного персонала и средств
- •51. Какова роль химиотерапии латентной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?
- •52. Каково эпидемиологическое
- •53. Что представляет собой медицинское, социальное и экономическое бремя, связанное с туберкулезом?
- •2020 (Основной сценарий) Болезнь или травма
- •54. Что является глобальными целями борьбы с туберкулезом и что служит основой для их достижения?
- •55. Что такое dots?
- •56. Является ли стратегия dots экономически эффективной?
- •57. Как осуществлять мониторинг химиотерапии?1
- •58. Насколько эффективно лечение туберкулеза и что необходимо в будущем?1
- •59. Препятствует ли первичная
- •60. Что является ключевыми факторами излечения?
- •61. Как влияет прекращение лечения (перерыв химиотерапии) на его эффективность?1
- •62. Какое значение имеет последующее наблюдение и какова частота рецидивов после завершения химиотерапии?1
- •63. Почему необходима система учета и отчетности и какая система рекомендована?
- •64. Когда следует госпитализировать больных туберкулезом и какую опасность заражения окружающих они представляют во время лечения?4
- •65.Что представляет собой
- •66. Где обычно распространяется туберкулез и как можно снизить его распространение?
- •67. Каковы принципы проведения контролируемого клинического исследования и требования к нему?1
- •68. Что представляет собой молекулярная эпидемиология и какова ее роль в борьбе с туберкулезом?
- •69. Возможно ли держать туберкулез под контролем?1
- •30% Не проходили лечения
- •70. Способно ли эффективное выявление и лечение случаев туберкулеза предотвратить и снизить частоту лекарственной устойчивости в обществе?
- •71. Что служит показателями эффективности программы борьбы с туберкулезом?
- •72. Каковы примеры эффективных программ борьбы с туберкулезом?
- •73. Что является относительными
- •74. Какое влияние оказала эпидемия вич-инфекции на эпидемиологию туберкулеза в обществе?
- •75. Как можно продвигать и поддерживать службы борьбы с туберкулезом?
- •Качество печати соответствует качеству предоставленных диапозитивов
51. Какова роль химиотерапии латентной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?
М.Е. Вилларино (M.E. Villarino)1
Лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ), или так называемую профилактическую химиотерапию — согласно рекомендациям ВОЗ [1, 2] следует проводить в рамках программы борьбы с туберкулезом следующим группам населения:
• Дети в возрасте до 5 лет, находящиеся в семейном контакте с бактериовыде-лителями по данным бактериоскопии мазков мокроты.
Младенцы и дети младшего возраста, инфицированные микобактериями туберкулеза, подвержены высокому риску быстрого развития болезни. Опасность возникновения угрожающих жизни туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза особенно велика у детей в возрасте до 2 лет [3].
• Лица, инфицированные как микобактериями туберкулеза, так и ВИЧ Вероятность заболевания туберкулезом у лиц, инфицированных только микобактериями туберкулеза, не превышает 10% на протяжении всей жизни. При одновременном инфицировании также и ВИЧ ежегодный риск развития активного туберкулеза возрастает до 6—16%. Развитие туберкулезного процесса у ВИЧ-инфицированных лиц существенно ускоряет развитие иммунодефицита, а результаты лечения определяются как степенью подавления иммунитета, так и адекватной противотуберкулезной химиотерапией, проводимой под непосредственным наблюдением [4].
1
Руководитель Секции диагностических
и терапевтических исследований Отделения
исследований и оценки Отдела
ликвидации туберкулеза Национального
центра профилактики ВИЧ-инфекции,
БППП и ТБ, Центров профилактики болезней
и борьбы с ними, Атланта (США).
ти в результате назначения схемы лечения, неадекватной для активной формы заболевания.
До принятия решения о включении химиотерапии ЛТБИ в общую программу борьбы с туберкулезом необходимо учесть следующие факторы, способные ограничить применимость и эффективность этого метода:
гепатотоксичность (увеличивается с возрастом пациента, усиливается при одновременном приеме других средств, особенно алкоголя; весьма редко отмечается у детей);
отсутствие сотрудничества и приверженности (основной фактор ограничения эффективности химиотерапии ЛТБИ);
лекарственная устойчивость (схема химиотерапии ЛТБИ может быть безрезультатной при инфицировании лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза);
технические проблемы при выполнении (необходимость проведения внутрикожных туберкулиновых тестов, добровольное консультирование ВИЧ-инфицированных, программы тестирования и др.);
трудности и затраты на исключение активного туберкулезного процесса, риск провоцирования лекарственной устойчивости при ошибочном исключении активного туберкулеза;
затраты сами по себе.
Во многих индустриально развитых странах, где заболеваемость туберкулезом упала до рекордно низкого уровня, доминирует представление о том, что большинство новых случаев заболевания туберкулезом отмечаются у лиц, инфицированных туберкулезом в отдаленном прошлом и удерживавших эту инфекцию многие годы, прежде чем развился активный процесс. Эффективное выявление и лечение больных активным туберкулезом естественно является главной целью всех программ борьбы с туберкулезом. Однако одно это направление борьбы не в состоянии предотвратить появление новых случаев заболевания, возникающих улиц, инфицированных туберкулезом много лет тому назад. Поэтому в странах с низкой распространенностью туберкулезной инфекции профилактическая химиотерапия лиц с ЛТБИ и с повышенным риском развития туберкулеза становится важным компонентом программ борьбы с туберкулезом.
Схема, предусматривающая назначение изониазида в течение 6—12 мес, занимала ведущее место в лечении ЛТБИ на протяжении последних 30 лет. Однако применимость этого препарата в данной ситуации ограничивается в связи с возможной его токсичностью и преимущественно из-за недостаточного сотрудничества пациентов, обусловленного необходимостью длительного лечения. Соответственно повысился интерес к разработке укороченных и альтернативных изониазиду схем химиотерапии ЛТБИ. В последнее время было проведено несколько исследований по краткосрочной химиотерапии ЛТБИ у ВИЧ-инфицированных лиц [5].
Выявление лиц с ЛТБИ является предпосылкой для создания программы их лечения, столь же необходимы инструкции по выполнению и по интерпретации результатов внутрикожных туберкулиновых тестов. Туберкулиновые тесты показаны только для лиц с наиболее высоким риском заболевания туберкулезом и не рекомендованы для лиц с низким уровнем такой опасности. К первой из названных категорий относятся пациенты, недавно инфицированные мико-бактериями туберкулеза, а также лица с явными клиническими предпосылками перехода ЛТБИ в активное заболевание [5]. Проведение туберкулиновых тестов, помимо массовых обследований населения на риск инфицирования туберкулезом, показано только той категории лиц, у которой при подтверждении факта инфицированности туберкулезом будет проведена химиотерапия ЛТБИ. Таким образом, за исключением массовых обследований, решение о проведении туберкулиновых тестов является решением проводить химиотерапию ЛТБИ, вне зависимости от возраста пациента.
Многие клинические руководства используют рейтинговую систему для градации степени значимости рекомендаций (А, В и С), а также качество вспомогательных данных (I, II и III), как это показано в табл. 52. Предложено четыре схемы химиотерапии ЛТБИ у взрослых. Лечение ЛТБИ у детей проводят по единственной рекомендованной схеме, предусматривающей назначение одного изониазида в течение 6—12 мес.
Проспективные рандомизированные исследования, проведенные у ВИЧ-отрицательных пациентов, показали преимущество 12-месячных курсов профилактической химиотерапии по сравнению с 6-месячными. Однако во многих странах предпочитают проводить 9-месячные курсы профилактической химиотерапии изониазидом. Анализ подгрупп в ряде исследований показал, что максимальный эффект подобного лечения достигается через 9 месяцев лечения, а удлинение его до 12 месяцев дает весьма незначительное дополнительное преимущество [6]. По сравнению с плацебо обе схемы (6-месячная и 12-месячная) оказались высокоэффективными у ВИЧ-инфицированных пациентов, однако эти схемы не сопоставлялись между собой в условиях рандомизированного исследования. Лечение ЛТБИ предпочтительнее проводить 9-месячными курсами изониазида, тем не менее и 6-месячные курсы обеспечивают достаточную защиту как у ВИЧ-отрицательных, так и у ВИЧ-положительных пациентов. В некоторых ситуациях 6-месячные курсы профилактической химиотерапии могут быть предпочтительнее 9-месячных, в силу их меньшей стоимости. Программы борьбы с туберкулезом или провайдеры, исходя из местных условий, могут предпочесть 6-месячные курсы назначения изониазида, отказавшись от 9-месячных. Обе эти схемы могут быть прерывистыми (2 раза в неделю).
Проспективное рандомизированное исследование по 2-месячной ежедневной химиотерапии ЛТБИ рифампицином и пиразинамидом было проведено у ВИЧ-инфицированных лиц. Оно показало, что данный 2-месячный режим столь же безопасен и эффективен, как и назначение изониазида в течение 12 мес [7]. Однако весьма выраженные гепатотоксические реакции были отмечены при попытках лечения ЛТБИ этими двумя препаратами [8]. Назначение рифампицина и пиразинамида 2 раза в неделю в течение 2 или 3 мес может быть удачным выбором, если применение альтернативных схем оказалось невозможным. Прерывистая схема химиотерапии требует обязательного непосредственного наблюдения. Некоторые эксперты считают возможным прово
дить 2-месячные курсы лечения рифампицином и пиразинамидом непрерывным методом, непосредственно контролируя прием пяти доз в неделю и оставляя прием остальных двух доз на ответственности пациента. Если назначение рифампицина невозможно (например, при одновременном лечении ВИЧ-инфицированных больных ингибиторами протеаз), то вместо него можно назначить рифабутин [9]. Рекомендации лечить ЛТБИ ежедневным назначением рифампицина в течение 4 мес были даны на основании положительных результатов проспективных рандомизированных исследований у туберкулин-положительных больных силикозом, а также при нерандомизированном исследовании у лиц, контактировавших с больными, выделявшими устойчивые кизониазиду микобактерии туберкулеза [10, 11]. Использование рифампици-на может оказаться особенно полезным при непереносимости изониазида и пиразинамида.
Перед началом химиотерапии по поводу ЛТБИ необходимо исключить возможность активного туберкулезного процесса. С этой целью используются данные анамнеза, физикального обследования и рентгенографии, а также при возможности и бактериологических исследований. ВОЗ рекомендует использовать следующий алгоритм при решении вопроса о проведении химиотерапии детям, находящимся в контакте с больными активным туберкулезом (табл. 53) [12].
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки является обязательным при решении вопроса о назначении профилактической химиотерапии лицам, находящимся в контакте с больными, выделяющими микобактерии по данным бактериоскопии мазков мокроты. Цель этого исследования, имеющего особое значение в странах со значительной распространенностью туберкулеза, состоит в исключении активного туберкулезного процесса. Рентгенография перед назначением профилактической химиотерапии необходима также у всех ВИЧ-инфицированных. Эта категория пациентов должна привлекать особенное внимание при наличии легочных жалоб (кашель, лихорадка). В подобных ситуациях перед началом лечения ЛТБИ показано тщательное исследование, включая бактериологическое. Дети с подозрительными на туберкулез симптомами (кашель, температура, вялость) также должны предварительно проходить рентгенологическое исследование. Если же оно недоступно, то лечение по поводу ЛТБИ следует назначать вне зависимости от наличия клинической симптоматики. Схема химиотерапии, рекомендованная для ВИЧ-отрицательных женщин в период беременности, состоит в назначении изониазида ежедневно или 2 раза в неделю в течение 9 или 6 мес. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки для исключения активного туберкулеза следует проводить даже в I триместре беременности, предохраняя плод соответствующим об-
Таблица 53
Тактика ведения детей, контактировавших с взрослыми больными туберкулезом с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты
У
ребенка имеются Врач обнаруживает
Должен быть проведен полный
курс
симптомы туберкулез
у ребенка противотуберкулезной
химиотерапии
туберкулеза
Симптомы туберкулеза у ребенка отсутствуют
Проведение туберкулиновых тестов недоступно
Проведение туберкулиновых тестов возможно
Ребенку следует начать химиотерапию по поводу ЛТБИ
Ребенок должен провести химиотерапию по поводу ЛТБИ в течение 3 мес, после чего необходимо произвести туберкулиновые тесты
Если:
Тогда:
Туберкулиновые тесты
положительные
Продолжить лечение ЛТБИ по полному курсу (6-12 мес изониазидом по 5 мг/кг)
Туберкулиновые тесты
отрицательные
Прекратить лечение ЛТБИ и провести вакцинацию БЦЖ (если она не проводилась ранее)
разом. Риск прогрессирования ЛТБИ с развитием активного заболевания наиболее велик у ВИЧ-инфицированных женщин и у женщин, недавно инфицированных микобактериями туберкулеза. Профилактическую химиотерапию у таких пациенток следует начинать незамедлительно вне зависимости от срока беременности. Если же вероятность прогрессирования инфекции невелика, то некоторые эксперты рекомендуют отложить начало профилактической химиотерапии на послеродовой период.
Проведение основных лабораторных исследований обычно не обязательно для всех пациентов, начинающих химиотерапию по поводу ЛТБИ. Исходные показатели функции печени (трансаминазы AST (SGOT) или ALT (SGPT) и билирубин) определяют у пациентов с симптоматикой патологии печени. Более широкое лабораторное исследование показано у особых контингентов пациентов. К ним причисляют ВИЧ-инфицированных, женщин в период беременности и в первые 3 мес после родов, алкоголиков и лиц с подозрением на хронический гепатит. Лица пожилого возраста не относятся к группе повышенного риска развития патологии печени. Острый гепатит и серьезные нарушения со стороны печени являются относительным противопоказанием для химиотерапии. Обычный лабораторный мониторинг в процессе химиотерапии ЛТБИ показан в отношении пациентов с повышением уровня печеночных ферментов и наличием других факторов риска поражения печени. Пациенты должны быть предупреждены о возможностях побочного действия лекарств. Им советуют прекращать химиотерапию и обращаться за медицинской помощью при первых признаках побочных реакций. Следует проводить опрос больных и мониторинг для выявления признаков желтухи.
Практическая значимость химиотерапии ЛТБИ представляется сомнительной в странах с высокой и увеличивающейся заболеваемостью туберкулезом. Естественно, что в подобной обстановке лечение ЛТБИ не является приоритетной задачей противотуберкулезных программ. Ведущее значение в стратегии борьбы с этим заболеванием приобретает минимизация риска распространения туберкулеза путем раннего выявления и эффективного лечения больных активными формами туберкулеза. Избирательные программы химиотерапии ЛТБИ могут быть применимы и успешны в некоторых странах с удовлетворительным уровнем жизни, но они всегда останутся менее приоритетными, чем успешные программы лечения больных туберкулезом. В странах с недостаточными ресурсами и высокой распространенностью туберкулеза программы химиотерапии ЛТБИ останутся на втором плане в системе борьбы с туберкулезом. Этот метод должен быть резервирован как один из способов профилактики туберкулеза у отдельных лиц или у групп населения, подверженных наиболее высокому риску развития активного туберкулезного процесса. Так, в странах, подверженных эпидемии ВИЧ-инфекции, химиотерапия ЛТБИ обеспечивает существенные преимущества для отдельных лиц. Теоретически стратегия химиотерапии ЛТБИ при широком ее проведении способна снизить заболеваемость туберкулезом и облегчить отрицательное воздействие ВИЧ-инфекции на эпидемиологические показатели туберкулеза. Однако добиться этого с ее помощью весьма трудно или совсем невозможно при существующих программных установках. Глав
ная цель при современной реально существующей ситуации состоит в быстром выявлении, срочном и полноценном лечении больных, выделяющих микобак-терии туберкулеза по данным бактериоскопии мазков мокроты.
Литература
Harries AD et al. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, World Health Organization, 1996 (document WHO/TB/96.220).
Preventive therapy against tuberculosis in people living with HIV. Policy statement. Weekly Epidemiological Record, 1999, 74:385—400.
Starke JR, Jacobs RF, Jereb JA. Resurgence of tuberculosis in children. Journal of Pediatrics, 1992, 120:839—855.
Shafer RW et al. Predictors of survival in HIV-infected tuberculosis patients. AIDS, 1996, 10:269—272.
Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:1—51.
Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? International Journal of Tuberculosis and Lung
Disease, 1999, 3:847—850.
Gordin F et al. Rifampin and pyrazinamide vs isoniazid for prevention of tuberculosis in HIV-infected persons. An international randomized trial. Journal of the American Medical Association, 2000, 283:1445—1450.
Update: fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC recommendations. United States, 2001. Morbidity and Mortality Weekly Report,
2001; 50:733—735.
9. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and pre- vention of tuberculosis in HIV-infected persons taking protease inhibitors or non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:185—189.
A double-blind placebo controlled trial of three antituberculosis chemoprophylax-is regimens in patients with silicosis in Hong Kong. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Center, Madras/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1992, 145:36—41.
Villarino ME et al. Rifampin preventive therapy for tuberculosis infection: experience with 157 adolescents. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, 1997, 155: 1735—1738.
12. Managing tuberculosis at district level: administering treatment. Geneva, World Health Organization, 1994 (WHO/TB/96.211:AT3119).