40. Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными дозами?

К. Лейсерсон (K. Laserson)¹, М. Иадемарко (M. Iademarco)²

Обеспечение больных качественными и бесплатными препаратами является обя­зательным компонентом эффективной программы борьбы с туберкулезом. Ком­бинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами (КЛПФД) представляют собой таблетки, в каждой из которых содержатся два или более про­тивотуберкулезных средства в фиксированных пропорциях. Их использование было начато с конца 1980-х годов и в настоящее время зарегистрировано более чем в 40 странах [1]. Комбинации изониазида и тиоацетазона начали применять прежде всего, широкое применение получили также комбинации изониазида и этамбутола. Для проведения краткосрочной химиотерапии в интенсивной фазе обычно используют КЛПФД, включающие изониазид, рифампицин и пиразина-мид, а в фазе продолжения лечения — изониазид и рифампицин. В последнее вре­мя все чаще применяют КЛПФД, включающие четыре противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) [2]. ВОЗ включи­ла КЛПФД в Примерный перечень основных лекарственных средств в виде осо­бого формуляра.

Выделяют следующие потенциальные преимущества КЛПФД [2—4]:

¹ Эпидемиолог Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ-инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Атлан­та (США).

² Заместитель директора по науке Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ-инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

• Развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза стано­вится менее вероятным, поскольку в таблетке содержится сразу несколько препаратов [5—7]. Использование КЛПФД предотвращает лечение одним препаратом (монотерапия). Кроме того, перерыв в проведении химиотера­пии из-за отказа пациента или отсутствия лекарств означает прекращение приема всех препаратов, что не приводит к развитию лекарственной устой­чивости возбудителя.

• Использование КЛПФД, включающих несколько препаратов, упрощает для врача их назначение. Это особенно важно для клинициста, менее зна­комого с особенностями национальных инструкций по химиотерапии ту­беркулеза. Кроме того, постоянное содержание каждого из препаратов в КЛПФД снижает вероятность назначения неправильных дозировок.

• Приобретение и распределение препаратов и обращение с ними значи­тельно упрощаются. Запрашивать, контролировать и распределять надо меньшее количество таблеток, хранение их в местах раздачи больным так­же упрощается. Таким образом, использование КЛПФД способно повы­сить эффективность противотуберкулезных мероприятий.

• Облегчение выполнения схемы химиотерапии, так как при использовании КЛПФД больной принимает меньшее количество таблеток. Это существен­но улучшает приверженность пациента к проведению химиотерапии [8, 9].

• Рифампицин часто применяют при лечении других инфекций и продают во многих странах без рецепта. Использование этого препарата в КЛПФД способно сократить его необоснованное назначение, сохранив тем самым его эффективность в отношении туберкулеза.

Тем не менее использование КЛПФД ни в коей мере не гарантирует, что па­циент примет все назначенные ему таблетки или что он полностью завершит курс лечения. Эффективный контроль необходим по-прежнему, в том числе и непосредственное наблюдение за приемом препаратов в соответствии со стратегией DOTS [2, 3].

Потенциальными недостатками КЛПФД могут считаться следующие фак­торы [2—4]:

• Биодоступность (количество проглоченного препарата, всосавшегося в кровь) рифампицина может снижаться при его приеме одновременно с другими препаратами, содержащимися в КЛПФД [10—13]. Снижение уровня рифампицина в сыворотке крови, особенно при использовании КЛПФД, включающих три или четыре противотуберкулезных средства, способно потенцировать недостаточный эффект лечения, способствовать появлению рецидивов и появлению лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий [14]. Однако комплексные препараты (в том числе и КЛПФД), выпускаемые в соответствии с требованиями хорошей произ­водственной технологии (ХПТ), должны содержать каждый из включен­ных в них медикаментов в количестве, эквивалентном его изолированно­му назначению [15—17]. Использовать следует только те формы КЛПФД, в отношении которых были проведены специальные исследования по био­доступности для человека [7, 18]. Проверка биодоступности должна быть одним из требований при национальной регистрации КЛПФД [17, 19]. Однако проверка биодоступности, проведенная в процессе утверждения заявки, еще не гарантирует такой же биодоступности во всех последующих партиях КЛПФД. Механизмы систематического контроля для этого отсут­ствуют. Регулирующие органы, необходимые для мониторинга ХПТ и для проверки стандартов биодоступности КЛПФД (импортируемых или про­изводимых в стране), остаются явно несоответствующими в большинстве стран мира [20]. Кроме того, существует очень немного лабораторий, име­ющих официальные сертификаты на проведение тестов по биодоступ­ности препаратов [21].

• Оптимальный эффект при практическом использовании КЛПФД может не быть достигнут, так как дозировки препаратов, необходимые для лече­ния, не могут быть едиными для всех больных. Часто необходимо уточнять дозы и приводить их в соответствие с массой тела пациента. Рекоменда­ции ВОЗ в отношении КЛПФД предусматривают подобное уточнение. Изменение дозировок может потребоваться в случаях побочных реакций на препараты. Следовательно, все программы борьбы с туберкулезом на­ряду с использованием КЛПФД должны предусматривать применение также и каждого из противотуберкулезных препаратов в отдельности в со­ответствующих ситуациях.

• Существует ряд различных комбинаций (или формул) КЛПФД, включаю­щих разные противотуберкулезные препараты в различных дозировках. Путаница и неадекватность дозировок могут возрастать, если в стране ис­пользуют более одной комбинации КЛПФД. ВОЗ и Международный со­юз борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких рекомендует использо­вать в стране только комбинации, рекомендованные этими организация­ми. Национальная программа борьбы с туберкулезом должна попытаться убедить национальный орган контроля лекарственных средств исключить из регистрации другие формулы КЛПФД.

• Теоретически существует опасность широкой доступности КЛПФД, включающих три или четыре противотуберкулезных препарата. Подобная общедоступность, уже отмеченная во многих странах, способна привести к широкому несоответствующему использованию химиотерапии. В ряде территорий применение КЛПФД представляется альтернативой системы эффективной борьбы с туберкулезом, что идет в ущерб всей программе. Если принимать меньшее число таблеток КЛПФД, то это будет создавать недостаточную концентрацию уровня всех препаратов в крови. Было про­ведено исследование результатов лечения больных туберкулезом, прини­мавших КЛПФД в условиях самоконтроля, и у получавших каждый из препаратов отдельно, но под непосредственным наблюдением. Сравне­ние показало, что рецидивы процесса чаще развивались у первой из этих групп больных [22].

• Если лечение больных в интенсивной фазе проводится КЛПФД, включаю­щими три или четыре препарата, а в фазе продолжения лечения предусмо­трено использование только двух препаратов, то подобный переход может сопровождаться недоразумениями и ошибками как врача, так и пациента.

• Малые локальные предприятия могут быть не в состоянии производить КЛПФД, особенно включающие четыре противотуберкулезных препарата. Качество их ниже, а стоимость выше, чем у международных производите­лей. Страна, использующая КЛПФД, должна приобрести дополнительный опыт в приобретении препаратов, усовершенствовать рекомендации по хи­миотерапии и соответственно обучить как больных, так и провайдеров [3].

Потенциальные преимущества применения КЛПФД бывает трудно проде­монстрировать, особенно в условиях уже существующих организационных, про­граммных и регуляторных ограничений. Тем не менее использование КЛПФД, вероятно, будет все более распространенным, особенно в странах, импортирую­щих противотуберкулезные препараты и считающих это необходимым. Каждая страна должна тщательно взвесить достоинства и недостатки применения КЛПФД, а также их роль в общей программе борьбы с туберкулезом.

Литература

1. Norval P. et al. Estimate of the global market for rifampicin-containing fixed-dose- combination tablets. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999,

3: S292—S300.

2. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World

Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2002.313).

3. Fixed-dose combination tablets for the treatment of tuberculosis: report of an informal meeting held in Geneva, Tuesday 27 April 1999. Geneva, World Health Organization, 1999 (document WHO/CDC/CPC/TB/99.267).

4. Blomberg B. et al. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization, 2001,

79:61—68.

5. Mitchison D.A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short-course chemotherapy for tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:10—15.

6. Moulding T., Putt A., Reichman L. Fixed-dose combinations of tuberculosis med­ications to prevent drug resistance. Annals of Internal Medicine, 1995, 122:951—954.

7. The promise and reality of fixed-dose combinations with rifampicin. A joint state­ment of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease and the Tuberculosis Pro gramme of the World Health Organization. Tubercle and Lung

Disease, 1994, 75:180—181.

8. Acceptability, compliance, and adverse reactions when isoniazid, rifampin, and pyrazinamide are given as a combined formulation or separately during three-times-weekly antituberculosis chemotherapy. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1989, 140:1618—1622.

9. Wolde K. et al. Fixed dose combination short course chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis. Ethiopian Medical Journal, 1992, 30:63—68.

10. Acocella G. Human bioavailability studies. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1989, 64:38—40.

11. Acocella G. Studies of bioavailability in man. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1989, 64:40—42.

12. Fox W. Drug combinations and the bioavailability of rifampicin. Tubercle, 1990,

71: 241—245.

13. Pillai G. et al. Recent bioequivalence studies on fixed-dose combination anti-tuberculosis drug formulations available on the global market. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:S309—S316.

14. Long M.W., Snider D.E., Farer L.S. US Public Health Service cooperative trial of three rifampicin-isoniazid regimens in treatment of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1979, 119:879—894.

13. Acocella G. et al. Comparative bioavailability of isoniazid, rifampin, and pyrazi-namide administered in free combination and in a fixed triple formulation designed for daily use in tuberculosis chemotherapy. I. Single-dose study. American Review of Respiratory Disease, 1988, 138:882—885.

14. Acocella G. et al. Comparative bioavailability of isoniazid, rifampin, and pyrazi-namide administered in free combination and in a fixed triple formulation designed for daily use in antituberculosis chemotherapy. II. Two-month, daily administra­tion study. American Review of Respiratory Disease, 1988, 138:886—890.

15. Panchagnula R. et al. Evaluation of rifampicin bioequivalence in fixed-dose com­binations using the WHO/IUATLD recommended protocol. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 4:1169—1172.

16. Assuring bioavailability of fixed-dose combinations of anti-tuberculosis medica­tions. A joint statement of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease and the World Health Organization. International Journal of Tuberculosis

and Lung Disease, 1999, 3:S282—S283.

19. Fourie P.B. Proposed minimum registration requirements for fixed-dose combina- tion anti-tuberculosis drugs. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,

1999, 3:S362—S367.

20. Trebucq A., Caudron JM, Pinel J. Requirements for anti-tuberculosis drug tender requests. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:S358—S361.

21. Ellard G.A. The evaluation of rifampicin bioavailabilities of fixed-dose combina­tions of anti-tuberculosis drugs: procedures for ensuring laboratory proficiency. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:S322—S324.

22. Assessment of a daily combined preparation of isoniazid, rifampicin and pyrazi-namide in a controlled trial of three 6-month regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:707—712.

41. Как развивается устойчивость к лекарственным ^препаратам?

К. Томен (K. Toman)

Благодаря проведенным клиническим и лабораторным наблюдениям, а также широким экспериментальным исследованиям удалось накопить обширную информацию о том, как развивается устойчивость к лекарственным препара­там, о ее клиническом и эпидемиологическом значении, а также о том, каким образом можно с ней бороться или предупредить ее развитие.

Феномен лекарственной устойчивости был обнаружен вскоре после начала применения стрептомицина для лечения туберкулеза у людей. Было установле­но, что при лечении одним этим препаратом у больного вначале наблюдалось существенное улучшение с одновременным резким уменьшением количества туберкулезных микобактерий в мокроте. Однако вскоре число возбудителей в мокроте снова увеличивалось, а состояние больного заметно ухудшалось. Ока­залось, что бактерии, выделенные из мокроты больного, леченного в течение нескольких месяцев одним лишь стрептомицином, приобретали устойчивость к этому препарату, т. е. бактерии в его присутствии не погибали, а продолжали расти in vitro даже при наличии в питательной среде высоких концентраций стрептомицина.

Вскоре с помощью простого эксперимента было найдено объяснение этого явления [1]. Мокроту от больного, который никогда ранее не получал стрепто­мицин, вносили на питательные среды с различными концентрациями этого препарата. При большом количестве посевов на средах, содержащих ингибиру-ющие концентрации стрептомицина (5—10 мкг/мл), был отмечен рост неболь­шого числа колоний туберкулезных бактерий. Стало очевидным, что в бактери­альной популяции присутствовало небольшое количество бактериальных клеток, изначально устойчивых к стрептомицину, несмотря на то что они нико­гда ранее не встречались с этим препаратом. Было сделано еще одно интерес­ное наблюдение: чем более многочисленной была популяция бактерий, тем вы­ше была вероятность наличия в ней лекарственно-устойчивых бактериальных клеток (мутантов).

Более того, было отмечено, что в процессе лечения таких больных только одним стрептомицином доля лекарственно-устойчивых бактерий в популяции быстро возрастала. Так, после 12-недельного курса лечения одним стрептоми­цином число колоний туберкулезных бактерий на питательной среде, содержа­щей стрептомицин в концентрации 100 или 1000 мкг/мл, оказывалось таким же, как на контрольной питательной среде без антибиотика.

Рис. 15

Эффект лечения, являвшегося монотерапией, у пациента с первичной устойчивостью к изониазиду (Н), но чувствительного к рифампицину (R)

Неадекватное лечение только двумя препаратами (H и R) вызвало развитие устойчивости к рифампицину и к клинически выраженному ухудшению. Столь же неадекватное присоединение еще одного-единственного препарата (пиразинамида - Z) привело к развитию устойчивости также и к этому препарату.

Клиническое Клиническое Присоединение

улучшение ухудшение одного-единственного

Это исследование показало, что в больших популяциях бактерий присутствует хотя бы небольшое количество микроорганизмов, которые изначально слабо чув­ствительны или вообще нечувствительны к тем или иным препаратам, даже еще до начала их клинического применения. Чувствительные к лекарственному пре­парату микобактерии погибают, а немногие устойчивые выживают и продолжают размножаться. В последующем их нечувствительные к противотуберкулезному препарату потомки, поколение за поколением, заменят в популяции чувствитель­ные микроорганизмы. Таким образом, клинически выраженная лекарственная устойчивость является результатом процесса селекции.

Если туберкулез у пациента был вызван изначально устойчивыми к изониа­зиду микобактериями туберкулеза, а интенсивная фаза химиотерапии прово­дится тем же изониазидом в сочетании с рифампицином, то это может способ­ствовать селекции немногочисленных устойчивых к рифампицину бактерий и к развитию популяции возбудителя, устойчивой также и к рифампицину. Та­ким образом, лечение одним-единственным сохранившим свое действие про­тивотуберкулезным препаратом может стать причиной дальнейшего нараста­ния лекарственной устойчивости микобактериальной популяции (рис. 15).

Литература

1. Pyle M.M. Relative numbers of resistant tubercle bacilli in sputa of patients before and during treatment with streptomycin. Proceedings of the Staff Meetings of the Mayo Clinic, 1947, 22:465—473.