30. Какова оптимальная продолжительность химиотерапии?1

Т. Санта (T. Santha)²

Краткосрочные схемы химиотерапии обеспечивают исчезновение микобакте-рий туберкулеза из мазков и посевов мокроты у большинства больных уже че­рез 2—3 мес. Абациллирование мокроты по методам посева кконцу лечения от­мечается у 97—100% больных. Главная задача состоит в идентификации тех схем, которые гарантируют наименьшее число (<5%) рецидивов.

Туберкулез легких, сопровождающийся выделением микобактерий по результатам бактериоскопии мазков мокроты

Несколько проведенных исследований показали, что 6-месячные курсы хи­миотерапии при использовании рифампицина и на протяжении всего курса лечения пиразинамида во время интенсивной фазы дают высокий эффект при лечении больных, выделяющих МБТ по результатам бактериоскопии мазков мокроты (табл. 35).

Такие схемы лечения обеспечивали эффект к концу приема препаратов по­чти у 100% больных, выделявших чувствительные к противотуберкулезным препаратам микобактерии. Рецидивы туберкулеза при последующем наблюде­нии в течение 2 лет отмечались редко (0—7% случаев).

Исследования, выполненные в Восточной Африке, выявили необходимость удлинения общей продолжительности химиотерапии до 8 мес у больных, кото­рым рифампицин назначался только в интенсивной фазе лечения (табл. 36). Если лечение таких больных продолжалось всего 6 мес, а рифампицин не при­менялся в фазе продолжения лечения, то рецидивы туберкулеза наступали в 7—18% случаев. Если же общая длительность лечения достигала 8 мес, то ре­цидивы наблюдались реже (0—7%). Точно такая же частота рецидивов (5%) от­мечена при удлинении второй фазы лечения до 6 мес и при непрерывном на­значении изониазида в сочетании с этамбутолом [ 12].

¹ На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

² Заместитель директора Центра по исследованию туберкулеза, Ченнай (Индия).

Первоначальные исследования основывались на непрерывном, ежедневном приеме противотуберкулезных препаратов, по крайней мере в первой интенсив­ной фазе лечения. Последующие наблюдения, проведенные в Центре по иссле­дованию туберкулеза в Мадрасе (в настоящее время Ченнай) и в Гонконге (в на­стоящее время Гонконг — Специальный административный район Китая) [3],

Таблица 36

Продолжительность лечения больных туберкулезом легких с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты без использования рифампици-на в фазе продолжения лечения^а

Страна, или	Год исследо-	Схемаб	Сроки лечения,	Число наблюдав­шихся больных	Показатель рецидивов за 2 года, %	Номер в списке
территория	вания		мес			литературы
Африка	1972	2HRZS/4HT	6	179	7	1, 2
	1974	2HRZS/4HT	6	75	13	13, 14
		2HRZS/6HT	8	81	0
		1HRZS/5HT	6	79	18
		1HRZS/7HT	8	58	7
Мадрасв	1997	2HRZS/6HE	8	305	5	12

Источник: пункт 12 в списке литературы.

Н - изониазид, R - рифампицин, Z- пиразинамид, S - стрептомицин; цифра перед бук­вами - количество месяцев лечения. В настоящее время Ченнай.

(Индия)

показали, что полностью прерывистая схема химиотерапии оказалась столь же успешной. К концу курса лечения эффект был достигнут почти у 100% больных, а рецидивы при последующем наблюдении наступили в 2—7% случаев (табл. 37). Существенным преимуществом прерывистой схемы химиотерапии было значи­тельное сокращение частоты и тяжести побочных реакций.

Результаты приведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что впервые выявленных больных, выделяющих микобактерии туберкулеза по дан­ным бактериоскопии мазков мокроты, можно успешно лечить как по непре­рывной, так и по прерывистой схеме. Продолжительность приема препаратов должна быть не менее 6—8 мес, причем 8-месячные курсы необходимы в случа­ях, когда рифампицин не назначался во второй фазе продолжения лечения [5]. Продолжительность интенсивной фазы лечения должна быть не менее 2 мес.

Туберкулез легких, не сопровождающийся обнаружением микобактерий в мазках мокроты

Оптимальная продолжительность химиотерапии больных туберкулезом легких с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты была изучена в исследовании, проведенном в Гонконге. Режим химиотерапии, включавший изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин, назначался больным с подозрительными на туберкулез изменениями на рентгенограммах легких. Микобактерии искали в пяти мазках последовательно собранных образцов мокроты. Продолжительность проведения химиотерапии варьировалась от 2 до 4 мес (табл. 38). Рецидивы были более частыми после курсов химиотерапии продолжительностью 2—3 мес. Проведенные наблюдения позволили сделать вывод о том, что сроки лечения больных туберкулезом легких при отсутствии микобактерий по результатам бактериоскопии мокроты должны быть не мень­ше 4 мес. Однако более надежным и правильным, по рекомендации ВОЗ, явля­ется лечение таких больных в течение 6 мес.

Результаты дальнейшего сокращения продолжительности химиотерапии

Две группы исследователей во Франции и в Индии изучали возможность даль­нейшего сокращения продолжительности лечения больных туберкулезом лег­ких. Испытывались трехмесячные схемы непрерывного приема противотубер-

Таблица 38

Продолжительность химиотерапии больных туберкулезом легких при исходно отрицательных результатах бактериоскопического исследования мазков мокроты в Гонконге^аб

_ Число на- Показатель Номер Год Посев на мико- Сроки

„ , _в блюдав- рецидивов в списке

иссле- бактерии тубер- Схема^в лечения, „

шихся за 2 года, литера-

дования кулеза вначале мес

больных % туры

1976 1978 Отрицательный	Без лечения	-	176	40
	2HRZS	2	165	4
	3HRZS	3	162	2
	3PHS/H2S2	12	160	0
Положительный	2HRZS	2	72	15
	3HRZS	3	69	9
	2PHS/H2S2	12	68	0
Отрицательный	3HRZS	3	364	1
	3H3R3Z3S3	3	345	1
	4H3R3Z3S3	4	325	1
Положительный	4HRZS	4	157	3
	4H3R3Z3S3	4	136	3
	6H3R3Z3S3	6	166	4

17-19

20

Источник: пункты 18-20 в списке литературы.

Гонконг - Специальный административный район Китая.

Н - изониазид, P - протионамид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, S - стрептомицин; цифра перед буквами - количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе - чис­ло доз в неделю.

кулезных препаратов 90 доз (HRZS) (табл. 39). Ежедневный прием всех четы­рех указанных препаратов в течение 3 мес способствовал исчезновению мико-бактерий из мокроты почти у всех 100% больных в Индии. Однако у 20% из них вскоре наступили рецидивы туберкулеза легких, сопровождавшиеся воз­обновлением бактериовыделения [23]. Если количество дозировок этих же препаратов уменьшалось, но лечение продолжалось более длительное время — например, в течение 2 мес 3 раза в неделю (27 доз) с последующим приемом препаратов 2 раза в неделю в течение еще 4 мес (36 доз), т. е. 63 дозы за 6 мес, то частота последующих рецидивов сокращалась до 4—6%. Следовательно, пе­риод приема препаратов представлялся более важным фактором, чем количе­ство принятых доз [ 15, 16].

Высокая частота рецидивов туберкулеза (8—16%) отмечена при одновремен­но проводившемся исследовании четырехмесячной схемы лечения [7—9]. Не­сколько более благоприятные результаты отмечены при проведении пятиме­сячных курсов химиотерапии в Мадрасе (схемы 2HRZS/3HZS, а также 3HRZS/2H2Z2S2). Рецидивы процесса отмечены у 4—5% больных. Однако это было единственным исследованием, в котором изучалась пятимесячная схема химиотерапии, и благоприятные результаты были получены, принимая во вни­мание, что все 5 мес лечения больные получали стрептомицин.

Таким образом, проведенные испытания показали, что в настоящее время нет практически приемлемых схем лечения бациллярных больных туберкуле­зом легких продолжительностью менее 6 мес.

Какова оптимальная продолжительность стандартной химиотерапии без использования рифампицина?

Нередкими являются ситуации, при которых рифампицин или недоступен, или рифампицин и пиразинамид не могут быть назначены больному. До открытия ри-фампицина и пиразинамида лечение больных должно было продолжаться дли­тельное время. Больные, выделявшие микобактерии по данным бактериоскопии мазков мокроты перед началом лечения, становились абациллярными спустя приблизительно 6 мес после начала таких схем химиотерапии. Тем не менее даже после 6 мес лечения изониазидом, стрептомицином и тиоацетазоном рецидивы туберкулеза легких развивались почти у четверти таких больных (табл. 40).

Тем не менее имеются убедительные подтверждения того, что увеличение продолжительности такого лечения до 18 мес и более весьма незначительно, ес­ли вообще сколько-нибудь, улучшает результаты лечения или сокращает число рецидивов [6].

Присоединение стрептомицина к основной схеме терапии тиоацетазоном в сочетании с изониазидом при ежедневном лечении в течение 8 нед дало эф­фект у 96% больных. Согласно этому исследованию, проведенному в Восточ­ной Африке, лекарственная устойчивость была редкой даже у пациентов, ко­торым не помогло лечение. Отсутствие эффекта от интенсивной терапии в течение первых двух нед после ее начала было отмечено у 10% больных, как правило при первичной лекарственной устойчивости к изониазиду. Абацилли-рование мокроты у больных, получавших стрептомицин в течение только пер­вых 4 нед интенсивной терапии, было почти таким же эффективным (на 2% меньше), чем у больных, дополнительно получавших стрептомицин в течение 8 нед (табл. 41).

Согласно заключению, сделанному на основании проведенных исследова­ний, стрептомицин желательно присоединять к схеме лечения изониазидом и тиоацетазоном в течение первых 8 нед. Если это невыполнимо, то следует стремиться к его назначению хотя бы первые 4 нед лечения.

Другие исследования, проведенные в Мадрасе и в Сингапуре, не отметили никаких дополнительных преимуществ от удлинения начальной интенсив­ной фазы лечения на 2 нед. Окончательные результаты лечения от этого не улучшались [31, 32]. Исследование эффективности интенсивной фазы лече­ния тремя названными препаратами, назначавшимися по прерывистой схеме, было проведено в Чехословакии [33]. Результаты такого лечения оказались одинаковыми при удлинении начальной интенсивной фазы лечения до 13 нед (эффективность 98 и 99% соответственно). Следовательно, оптимальная про­должительность интенсивной фазы по принятым стандартным и долгосроч­ным схемам равна 8 нед.

Литература

1. Controlled clinical trial of four short-course (6-month) regimens of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Third report. East African-British Medical Research Councils. Lancet, 1974, 2:237-240.

2. Controlled clinical trial of four 6-month regimens of chemotherapy for pulmonary tuber culosis. Second report. Second East African/British Medical Research Council Study. American Review of Respiratory Disease, 1976, 114:471-475.

3. Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis. Tubercle, 1983, 64:153-166.

4. Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6- month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis: final report. East and Central African/British Medical Research Council Fifth Collaborative Study.

Tubercle, 1986, 67:5-15.

5. Controlled trial of 6-month and 8-month regimens in the treatment of pulmonary tuberculosis. First report. American Review of Respiratory Disease, 1978, 118:219-228.

6. Controlled trial of 6-month and 8-month regimens in the treatment of pulmonary tuber culosis: the results up to 24 months. Tubercle, 1979, 60:201-210.

7. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment ofpulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1979, 119:579-585.

8. Long-term follow-up of a clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1986, 133:779-783.

9. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30 months. Tubercle, 1981, 62:95-102.

10. Five-year follow-up of a clinical trial of three 6-month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1988, 137:1147-1150.

11. Clinical trial of three 6-month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1985, 132:374-378.

12. A controlled clinical trial of oral short-course regimens in the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis. Tuberculosis Research Centre. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1997, 1:509-517.

13. Controlled clinical trial of four short-course regimens of chemotherapy for two durations in the treatment of pulmonary tuberculosis: first report. Third East African/British Medical Research Councils study. American Review of Respiratory

Disease, 1978, 118:39-48.

14. Controlled clinical trial of four short-course regimens of chemotherapy for two durations in the treatment of pulmonary tuberculosis. Second report. Third East

African/British Medical Research Council Study. Tubercle, 1980, 61:59-69.

15. Balasubramanian R. Fully intermittent 6 months regimen for pulmonary tubercu­losis in South India. Indian Journal of Tuberculosis, 1991, 38:51-53.

16. Tuberculosis Research Centre. Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:40-5.

17. Sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis: controlled trial of 3-month and 2-month regimens of chemotherapy. Lancet, 1979, 1:1361-1364.

18. A controlled trial of a 2-month, 3-month, and 12-month regimens of chemother­apy for sputum smear-negative pulmonary tuberculosis: the results at 30 months. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1981, 124:138-142.

15. A controlled trial of 2-month, 3-month, and 12-month regimens of chemotherapy for sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis. Results at 60 months. American Review of Respiratory Disease, 1984, 130:23-28.

16. A controlled trial of 3-month, 4-month, and 6-month regimens of chemotherapy for sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis. Results at 5 years. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1989, 139:871-876.

17. Controlled clinical trial of five short-course (4-month) chemotherapy regimens in pulmonary tuberculosis. First report of 4th study. East African and British Medical

Research Councils. Lancet, 1978, 2:334-338.

22. Controlled clinical trial of five short-course (4-month) chemotherapy regimens in pulmonary tuberculosis. Second report of the 4th study. East African/British Medical Research Councils Study. American Review of Respiratory Disease, 1981, 123:165-170.

23. A controlled clinical trial of 3- and 5-month regimens in the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis in South India. Tuberculosis Research Centre, Madras, and National Tuberculosis Institute, Bangalore. American Review of Respiratory Disease, 1986, 134:27-33.

24. Balasubramanian R et al. Five year results of a 3-month and two 5-month regimens for the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis in South India.

Tubercle, 1990, 71:253-258.

25. Study of chemotherapy regimens of 5 and 7 months' duration and the role of cor­ticosteroids in the treatment of sputum-positive patients with pulmonary tubercu­losis in South India. Tubercle, 1983, 64:73-91.

26. Santha T et al. Treatment of pulmonary tuberculosis with short course chemother­apy in South India - 5-year follow up. Tubercle, 1989, 70:229-234.

27. Controlled clinical trial of four short-course (6-month) regimens of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Third report. East African-British Medical Research Councils. Lancet, 1974, 2:237-240.

28. Results at 5 years of a controlled comparison of a 6-month and a standard 18-month regimen of chemotherapy for pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1977, 116:3-8.

29. Tripathy SP. Relapse in tuberculosis. Indian Journal of Tuberculosis, 1981, 28:45-57.

30. Isoniazid with thiacetazone (thioacetazone) in the treatment of pulmonary tuber­culosis in East Africa-fifth investigation. A co-operative study in East African hos­pitals, clinics and laboratories with the collaboration of the East African and British

Medical Research Councils. Tubercle, 1970, 51:123-151.

31. Controlled comparison of oral twice-weekly and oral daily isoniazid plus PAS in newly diagnosed pulmonary tuberculosis. British Medical Journal, 1973, 2:7-11.

32. Lee S.K. A Singapore study of intermittent regimens plus isoniazid for pulmonary tuberculosis. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1976, 51:109-113.

33. Polansky F., Vodrazkova A., Viznerova A. International cooperative tuberculosis chemotherapy studies in Czechoslovakia. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1974, 49:403-408.