20. Каковы основные этапы в разработке противотуберкулезной химиотерапии?

1. Открытие в 1940 г. бактериостатического эффекта сульфаниламидных препа­ратов в опытах на морских свинках, зараженных туберкулезными микобак-териями. Было впервые показано, что химиотерапевтический препарат -производное дапсона, известное под названием «промин» (глюкосульфонат натрия) — обладал способностью задерживать развитие безусловно смертель­ного экспериментального туберкулеза у морских свинок [Д. Однако провер­ка эффективности дапсона и других сульфоновых производных на больных туберкулезом людях дала обескураживающие результаты. В то же время было установлено, что эти препараты являются эффективными при лечении боль­ных лепрой; до сих пор дапсон остается одним из основных антилепрозных препаратов [2].

2. В 1944 г. в опытах на экспериментальной модели туберкулеза у морских сви­нок была обнаружена чрезвычайно высокая эффективность стрептомици­на — антибиотика, который незадолго до этого был выделен Ваксманом (Waksman) из почвенных микроорганизмов Streptomyces griseus. Вскоре этот препарат был впервые использован для лечения больных людей [3, 4] (см. главу 23 «Что является лечебным эффектом, и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов?»).

3. В 1949 г. было установлено, что пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), назначаемая одновременно со стрептомицином, предупреждает развитие ле­карственной устойчивости к этому препарату. С тех пор стали безоговорочно считать, что для правильного лечения больных туберкулезом необходимо од­новременно использовать сочетание нескольких противотуберкулезных пре­паратов.

4. Открытие в 1952 г. противотуберкулезной активности изониазида — химиче­ского соединения, синтезированного за 40 лет до этого. Именно изониазид остается с момента внедрения во фтизиатрическую практику чрезвычайно важным компонентом всех схем лечения больных туберкулезом благодаря своей высокой эффективности, относительно низкой токсичности и невысо­кой стоимости.

5. Уже первые результаты клинических испытаний, проведенных в 1956 г. в Мадрасе (в настоящее время Ченнай), убедительно показали, что амбула­торное лечение в домашних условиях обладает очень высокой эффективно­стью и не приводит к увеличению риска инфицирования людей, имеющих

К. Томен (K. Toman)

семейные контакты с больными туберкулезом (см. главу 36 «Каковы основ­ные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»). Эти резуль­таты способствовали радикальному отказу от традиционного санаторного лечения больных туберкулезом и открыли новые перспективы для разработ­ки широкомасштабных национальных программ борьбы с туберкулезом в развивающихся странах.

6. Существенным фактором стало установление того обстоятельства, что зна­чительная часть больных, несмотря на все разъяснения, не принимают на­значенные им медикаменты или же нарушают предписанный им режим ле­чения [5, 6]. Обнаружение данного явления подчеркнуло опасность развития и распространения лекарственной устойчивости, но одновременно застави­ло принять в качестве стандартного положения пункт о необходимости не­посредственного контроля за проведением противотуберкулезной химио­терапии.

7. В 1964 г. было доказано, что лечение по прерывистой схеме может быть таким же эффективным, как и ежедневный прием противотуберкулезных препара­тов. Это позволило перейти к схемам лечения с полностью контролируемым приемом противотуберкулезных средств (см. главу 27 «Что такое прерывис­тая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?» и главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за прове­дением химиотерапии?»).

8. Открытие в конце 1960-х годов рифампицина, вероятно, наиболее эффек­тивного противотуберкулезного препарата [10]. Рифампицин — антибиотик широкого спектра действия, применяется преимущественно при лечении ту­беркулеза. Использование рифампицина способствовало разработке совре­менных высокоэффективных краткосрочных схем лечения.

9. Монументальные работы, проведенные под руководством Британского сове­та по медицинским исследованиям во многих странах мира, позволили раз­работать стандартные краткосрочные схемы химиотерапии [ 11, 12]. Эти ис­следования установили ряд ключевых пунктов, легших в основу разработки современного лечения туберкулеза. Среди этих пунктов следующие:

• Схемы лечения продолжительностью 6 и 8 мес крайне эффективны в обес­печении высоких показателей излечения при малой частоте рецидивов.

• Режимы лечения, предусматривающие использование рифампицина, вы­сокоэффективны при краткосрочных схемах химиотерапии, даже у боль­ных с кавернозными процессами и выделением микобактерий по данным бактериоскопии мазков мокроты.

• Схемы лечения продолжительностью 6 и 8 мес должны непременно вклю­чать рифампицин и пиразинамид, однако пиразинамид обычно использу­ется на начальном этапе химиотерапии [ 13].

• Рецидивы при проведении краткосрочных схем лечения обычно возника­ют в течение первого года. При проведенной полихимиотерапии эти ре­цидивы обычно вызваны микобактериями с сохраненной лекарственной чувствительностью.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ В РАЗРАБОТКЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ?

• Назначение многих лекарственных препаратов может сопровождаться минимальной токсичностью.

10. Исследования, проведенные в 1980-х годах и посвященные изучению эф­фективности схем химиотерапии продолжительностью менее 6 мес, устано­вили высокую частоту рецидивов туберкулеза легких (11—40%) у больных с бактериовыделением по данным бактериоскопии мазков мокроты [14].

11. Стандартные и упрощенные прерывистые схемы лечения продолжительнос­тью 6 мес, по материалам массовых исследований, вполне эффективны при условии приема препаратов под непосредственным наблюдением [15, 16].

Литература

1. Barry V.C. Development of the chemotherapeutic agent for tuberculosis. In: Barry V.C., ed. Chemotherapy of tuberculosis. London, Butterworths, 1964.

2. WHO Expert Committee on Leprosy. Fifth report. Geneva, World Health Organization, 1977 (WHO Technical Report Series, No. 607).

3. Schatz A., Bugie E., Waksman S.A. Streptomycin, a substance exhibiting antibiot­ic activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Proceedings of the Society of Experimental and Biological Medicine, 1944, 55:66—69.

4. Hinshaw H.C., Feldman W.H. Streptomycin in the treatment of clinical tubercu­losis; a preliminary report. Proceedings of the Staff Meeting of Mayo Clinic, 1945,

20:313—318.

5. Fox W. The problem of self-administration of drugs with particular reference to pulmonary tuberculosis. Tubercle, 1958, 39:269—274.

6. Fox W. Self-administration of medicaments. A review of published work and a study of the problems. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1961, 31:307—331.

7. Sbarbaro J.A. The patient-physician relationship: compliance revisited. Annals of Allergy, 1990, 64:326—332.

8. Iseman M.D., Cohn D.L., Sbarbaro J.A. Directly observed treatment of tuberculosis — we can't afford not to try it. New England Journal of Medicine, 1993, 338:576—578.

9. Centers for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1993, 42:1—8.

10. Sense P. History of the development of rifampicin. Respiratory and Infectious

Disease, 1983, 5:402—406.

11. East African/British Medical Research Council. Controlled clinical treatment of short-course (6 months) regime of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Third report. Lancet, 1974, 2:237—248.

12. Fox W., Ellard G.A., Mitchison D.A. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946—1986, with relevant subsequent publications. International Journal of Tuberculosis and

Lung Disease, 1999, 3:S. 231—S. 279.

13. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6-month, three-times-weekly regimens for

smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide: results at 30 months. American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:700—706.

14. East African and British Medical Research Councils. Controlled trials of 5 short-course (4-month) chemotherapy regimens in pulmonary tuberculosis. First report of 4th study. Lancet, 1978, 2:334—338.

15. China Tuberculosis Control Collaboration. Results of directly observed short-course chemotherapy in 112 842 Chinese patients with smear-positive tuberculo­sis. Lancet, 1996, 347:358—362.

16. Khatri G.R., Frieden T.R. The status and prospects oftuberculosis control in India. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 4:193—200.