24. Что является целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?

К. Томен (K. Toman)

Имеются многочисленные экспериментальные и клинические доказательства того, что назначение с самого начала лечения трех-четырех противотуберкулез­ных препаратов может существенно улучшать эффективность химиотерапии. Уже ранние исследования Митчисона (Mitchison) [1], Канетти (Canetti) [2] и др., относящиеся к 1960-м годам, показали, что для лечения активного тубер­кулеза необходимо одновременное назначение не менее двух действенных про­тивотуберкулезных препаратов. Наблюдения, проведенные в полевых услови­ях, подтвердили, что монотерапия очень часто оказывается неэффективной и не предотвращает рецидивы туберкулезного процесса. Эти данные легли в ос­нову концепции о необходимости полилекарственной химиотерапии для лик­видации микобактерий туберкулеза у больных с активным процессом.

Была выработана концепция двухэтапного лечения больных туберкулезом. Согласно этой концепции, первая интенсивная фаза лечения должна прово­диться несколькими препаратами, а следующая за ней фаза поддерживающей химиотерапии — уже меньшим числом противотуберкулезных средств. Прове­денные испытания подтвердили эффективность подобной стратегии терапии, ставшей в настоящее время общепризнанной. Однако не каждая комбинация двух или трех препаратов будет обладать высокой эффективностью. В началь­ной фазе лечения необходимо ежедневно принимать по меньшей мере два бак­терицидных препарата, таких, как изониазид и стрептомицин или изониазид и рифампицин. Присоединение пиразинамида к этим препаратам позволяло сократить продолжительность лечения с 9 до 6 мес. Назначение этамбутола обеспечивало вероятное наличие первичной лекарственной устойчивости или при повышенной тяжести патологического процесса (см. главу 58 «Насколько эффективно лечение туберкулеза и что необходимо в будущем?»).

Исследования показали, что размножение чувствительных туберкулезных микобактерий прекращается уже в первые дни эффективного лечения [1, 2], а общее количество микобактерий в мокроте быстро уменьшается, особенно в первые 2 нед после начала такой терапии [3]. Результаты экспериментальных исследований, проведенных в лабораторных условиях, а также материалы кон­тролируемых клинических испытаний суммированы ниже:

• Исход лечения, особенно у больных с массивным количеством возбудите­лей в пораженных органах, в решающей мере зависит от того, насколько быстро удается остановить размножение возбудителей и устранить бакте­рии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам («раннее унич­тожение»). Следующие факторы обосновывают эти положения:

• Предотвращение дальнейшего ухудшения и летального исхода в пер­вые недели лечения.

• Если популяцию бактерий удается быстро уменьшить, например с 10⁸ (такое количество бактерий чаще всего обнаруживают в легочных ка­вернах) до 10³, то резко снижается вероятность появления новых лекар­ственно-устойчивых мутантов туберкулезных микобактерий. Подобные мутанты не возникают после смены семи поколений туберкулезных ми-кобактерий даже при отсутствии ингибирующего воздействия противо­туберкулезных препаратов. Таким образом, опасность появления новых лекарственно-устойчивых возбудителей может быть сведена к миниму­му или полностью ликвидирована.

• Убедительные данные, полученные in vitro, подтвердили, что чем быс­трее наступает действие противотуберкулезных препаратов, тем мень­ше вероятность сохранения персистирующих возбудителей [4]. Риск рецидива болезни благодаря этому уменьшается.

• Комбинированная полилекарственная химиотерапия всегда включает не менее двух препаратов, которые могут разрушать единичные устойчивые к этим препаратам мутанты, уже ранее присутствовавшие в диких штам­мах. Таким образом, лечение тремя или четырьмя препаратами будет слу­жить надежной гарантией, что эти бактерии не смогут размножаться. Их размножение было бы особенно опасным на ранней стадии лечения, по­тому что еще до начала терапии в организме больного может иметься ка­кое-то количество лекарственно-устойчивых мутантов. Так, среди 1 млн микобактерий туберкулеза (у дикого штамма) могут присутствовать около 10—50 мутантов, устойчивых к изониазиду, и около 1—5 мутантов, устой­чивых к стрептомицину. Если считать, что популяция микобактерий, обычно присутствующая в кавернах больных, равна 10⁸, то в ней может иметься около 5000 изониазидустойчивых и несколько сотен стрептоми-цинустойчивых мутантов (см. главу 45 «Какое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обна­ружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали проти­вотуберкулезную химиотерапию?»). Если им позволить размножаться, то очень быстро могут сформироваться штаммы, устойчивые к этим двум противотуберкулезным препаратам [5].

• Хорошие шансы на благоприятный эффект химиотерапии практически не упущены у больных с начальной устойчивостью к одному какому-либо препарату (за исключением рифампицина), если начальная фаза лечения будет проводиться тремя или четырьмя противотуберкулезными препара­тами (см. главу 49 «Каковы возможные последствия неправильного опре­деления чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препа-

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЦЕЛЬЮ НАЧАЛЬНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ДВУХФАЗОВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ?

ратам?»). Преимущества, возникающие при назначении четвертого проти­вотуберкулезного препарата на начальном интенсивном этапе лечения, будут наиболее значительными у больных, в организме которых имеется особенно многочисленная популяция туберкулезных микобактерий, т. е. в мокроте которых возбудители обнаруживаются методом прямой бакте­риоскопии мазков.

Литература

1. Mitchison D.A. Chemotherapy of tuberculosis: a bacteriologist's viewpoint. British

Medical Journal, 1965, 1:1331—1338.

2. Canetti G. Host factors and chemotherapy of tuberculosis. In: Barry VC, ed. Chemotherapy of tuberculosis. London, Butterworths, 1964:20—38.

3. Mitchison D.A. Mechanisms of the action of drugs in short-course chemotherapy Bulletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1985,

60:30—40.

4. Crofton J., Douglas E. Respiratory diseases, 2nd ed. Oxford, Blackwell Scientific,

1975.

5. Mitchison DA. Bacteriological mechanisms in recent controlled chemotherapy studies. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1970, 43:322—331.