2. Клинико-патогенетическиеособенности эритемТерапияипрофилактикаэритемнасовременномэтапе

   1. Многоформнаяэкссудативнаяэритема

Историятермина«многоформнаяэкссудативнаяэритема»(МЭЭ)насчитываетужепочти150лет.F.Hebraв1866году,обобщивнесколькоранееописанныхэритемкожиподединымназванием,далемуэтообозначение.ПервыесообщенияосвязиМЭЭи«пузырьковоголишая»Urbachсделалв1933году.Входеизученияэтиологиидерматозапроизошлоразделениена2формывзависимостиотпричинногофактора:идиопатическую(возникающуюбезвидимойпричины)исимптоматическую,включающуютоксико-аллергическуюиинфекционно-аллергическуюразновидности[4].Однако,помнениюдругихисследователей[13,25,34,66,78],идиопатическаяформаМЭЭявляетсясинонимоминфекционно-аллергическойформы.Взависимостиоттяжеститечениязаболеваниявыделяютмалуюформу,прикоторойпоражениеограниченокожейислизистыми.ЭтаформасоответствуеторигинальномуописаниюHebra,носитназваниемногоформнойэкссудативнойэритемыипровоцируетсявирусамиимикоплазмами.[257].В1993годуBastuji-GarinS.исоавторыпредложиликлассификацию,принципомкоторойявилосьопределениесиндромаСтивенса-Джонсонакакмалойформытоксическогоэпидермальногонекролизаиотграничениеэтихдвухзаболеванийотмногоформнойэритемы.[103,111].Внастоящеевремявзарубежнойклассификациимногоформнаяэритемавзависимостиотэтиологическогофактора,атакжелокализациипроцесса(кожа,слизистые)подразделяетсянаподтипы:многоформнаяэритемамалаяформа,многоформнаяэритемабольшаяформа,

герпес-ассоциированная эритема и мукозальная (слизистая) многоформнаяэритема(Fuchssyndrome, ectodermatosisplurioficialis)[297].

У10-40%больныхМЭЭбезклиническихпризнаковпростогогерпесавочагахмногоформнойэритемывыявляютДНКВПГ,чтоподтверждаетвзаимосвязьВПГиМЭЭ[229,266,297].РецидивирующаяформамногоформнойэритемычастосвязанасреактивациейВПГ1,2,чтоподтверждалосьданнымиПЦР-диагностики.Приизучении«идиопатическихформ»многоформнойэритемывболеечем40%случаеввочагахМЭЭидентифицировалиДНКВПГ[297].ВисследованияхизочаговмногоформнойэритемыавторывыявлялиполныйнаборДНКВПГ,кератиноцитысодержалитолькофрагменты,включающиегенвируснойполимеразы(Pol),которыйлокализовалсявбазальныхкератиноцитахивнижнемслоешиповатыхклеток.ВирусныйPolпротеинсинтезируетсявэпидермальныхклетках,приэтомонможетактивироватьспецифическиеТ-лимфоциты,включаяцитотоксическиеклетки.АутореактивныеТ-клеткиипродуцируемыеимицитокиныиндуцируютреакциюгиперчувствительностизамедленноготипаиформируюточагиэритемы[355].

Некоторыеисследователиуказываютнарольгерпесвирусов(вирусаварицеллазостер,цитомегаловируса,вирусагерпесачеловека6типа)вразвитииМЭЭ[228,288,306,311].РядисследованийуказываетнаналичиесвязимеждуМЭЭиинфекцией,вызваннойвирусомЭпштейна-Барр(ВЭБ-инфекцией)[262,273,365].ВлитературевпоследниегодывсечащесталипоявлятьсясообщенияразвитиякольцевидныхэритематозныхвысыпанийупациентовсхроническойВЭБ-инфекцией(ввидекольцевиднойгранулемы,персистирующеймногоформнойэритемы)[171,151,178,318,339].АвторыописалислучайассоциацииМЭЭсВПГиВЭБ-инфекциейу3-х-летнейдевочкиссиндромомхроническойусталости[154].Висследованияхпоказано,чтореактивациявируснойинфекции,вызваннойВГЧ-6типа,провоцируетразвитиереакцийлекарственнойгиперчувствительностиввидесиндромаСтивенса-Джонсона[265].

Вотечественнойклассификациивзависимостиоттипапервичногоморфологическогоэлемента,преобладающеговклиническойкартине,также

выделяютэритематозную,папулезную,эритематозно-папулезную,везикуло-буллезную,буллезнуюформыМЭЭ[10,46].Многоформнаяэритемаприобретаетрецидивирующеетечениепокрайнеймереу30%больных[297].

ПатоморфологическидляМЭЭхарактерныизменениявэпидермисеидерме.СогласногистопатологическойструктурепораженнойкоживыделяютприМЭЭтритипавоспалительногопроцесса:эпидермальный,дермальныйисмешанный.Придермальномтипенаблюдаетсяинфильтрациядермыразличнойинтенсивности:инфильтратысостоятизлимфоцитов,нейтрофильныхиэозинофильныхгранулоцитов.Привыраженномотекесосочковогосоядермымогутобразовыватьсяпузыри,покрышкойкоторыхможетявлятьсяэпидермисвместесбазальноймембраной.Дермо-эпидермальныйтипхарактеризуетсяналичиеммононуклеарногоинфильтратаслокализациейпериваскулярноивблизидермо-эпидермальногосоединения.Вбазальныхклеткахотмечаетсягидропическаядистрофия,вшиповатых-некробиотическиеизменения.Внекоторыхучсткахклеткиинфильтратапроникаютвэпидермисиврезультатеспонгиозамогутобразовывтьвнутриэпидермальныепузырьки.Гидропичесаядистрофиябазальныхклетоквсочетаниисвыраженымотекомсосочковогослоядермымогутприводитькобразованиюсубэпидермалныхпузырей.Приэпидермальномтипевдермеотмечаетсялишьслабаяинфильтрациявосновномвокругповерхностныхсосудов.Всоставеэпидермисадажевраннихстадияхнаходятсягруппыэпителиоцитовсявленияминекроза,которыезатемподвергаютсялизису,сливаютсявсплошную гомогенную массу, отделяющуюсясобразованиемсубъэпидермальногопузыря.Этакартинааналогичнатаковойпритоксическомэпидермальномнекролизе(синдромеЛайелла).Иногданекробиотическиеизмененияотмечаютсявповерхностныхотделахэпидермисаивместесотекомведуткобразованиюподроговыхпузырейсдальнейшимотторжениемеговерхнихотделов.ВэтихслучаяхМЭЭтруднодифференцироватьотгерпетиформного дерматитаибуллезногопемфигоида.

Выборметодатерапиимногоформнойэкссудативнойэритемытакжеопределяетсятриггернымфактором.Триггернаярольвирусапростогогерпесав

патогенеземногоформнойэкссудативнойэритемыдаетобъективныеоснованиядляназначениятакимбольнымациклическихнуклеозидов[60,81,194].Проведениекурсовантибиотикотерапииприинфекционно-аллергическойформеМЭЭ,вызваннойM.pneumoniae,недоказываетвзаимосвязиантибактериальногокурсасрегрессомМЭЭ[225,227,253].УбольныхГАМЭпродолжительнаяпероральнаятерапияпротивогерпетическимисредствами(ациклическиминуклеозидами)эффективнопредупреждаетрецидивыэритемы,каксклиническимипроявлениямиВПГ-инфекции,такибезних.Приэтомприменениетопическогоацикловираоказываетклиническийэффект,нонепредупреждаетразвитиерецидивирующейГАМЭ[297].ОднакоприменениеациклическихнуклеозидовневсегдакупируетрецидивыГАМЭ,атакженеспособствуетихпрофилактикенафонепроявленийпростогогерпеса[60,61].Такжевстречаютсясообщенияоразвитиимногоформнойэритемывответнатерапиюпростогогерпесаациклическиминуклеозидами[197].

Сначала1960-хвлитературесталипоявлятьсясообщенияобэффективномиспользованиипрепаратаизгруппыантидепрессантов-талидомидавтерапиихроническоймногоформнойэритемы,применениекоторогоприданнойпатологии,атакжеприболезниБехчета,болезниКрона,множественноймиеломеобусловленоегоиммуномодулирующимдействиемиспособностьюугнетатьангиогенез[106,160,233].Биологическиеидругиеновыеметодылечения,мишеньюкоторыхявляетсяфакторнекрозаопухолиальфа,включаютмоноклональныеантителакфакторнекрозаопухолиальфа(infliximab,adalimumab,CDP-571),конкурентныйингибиторсвязыванияTNF-αнаповерхностиклетки(etanercept)иингибиторпродукцииTNF-α(талидомид),ужепоказалисвою эффективностьвдерматологии[129,301].Приобследовании26больныхрецидивирующеймногоформнойэритемой,ранееполучавшихтерапиюсистемнымистероидамииацикловиромбезэффекта,назначениеталидомидавсуточныхдозах100мгспособствовалорегрессувысыпаний[135].Такжевдругихисследованияхбылапоказанавысокаяэффективностьталидомидавтерапиирецидивирующеймногоформнойэритемы,такжевслучаеееразвитиянафонеВЭБ-инфекции[134,142].Однакоприменение

этихпрепаратовограниченотяжелымиформами,атакжеразвитиемосложнений.Такжевнекоторыхслучаяхмногоформнаяэритемаразвиваетсянафонеприемаописаннойгруппыпрепаратов[92,156].Донастоящеговременивстречаютсясообщенияокупированиирецидивовмногоформнойэритемыприменениемдапсона[190].Притяжелых,распространенныхразновидностяхМЭЭвкомплекселечебныхмероприятиймногиеисследователииспользуютсредниеивысокиесуточныедозыглюкокортикоидныхгормонов[11,45,188,205,332,361].Системныестероидыбылипредложенывкачествевспомогательнойтерапии,основаннойнаиммуносупрессорномдействии[254].Ониподавляютцитокиновыйихемокиновыйответ,атакжефункциюT-клетокиснижаютадгезиюпровоспалительныхмолекулнастенкахсосудов.Донастоящеговремени,ихиспользованиебылоограниченовосновномбольшойформоймногоформнойэритемы[285,293].Втерапиималойформыназначениясистемныхстероидовнерекомендуется,однакоприменениетопическихстероидовпритакихформахоправдано[132,254,293,316].Сторонникиназначениясистемнойстероиднойтерапииудетейуказываютнаважностьраннегоназначениястероидовсцельюсокращенияосложненийипобочныхэффектовстероиднойтерапии[205,361].Однакокназначениюстероидовнеобходимоотноситьсяосмотрительно,еслипредполагаетсяинфекционно-аллергическаяэтиологиямногоформнойэритемы.Назначениесистемныхстероидоввстадиюактивнойвируснойрепликацииможетспособствоватьдиссеминациивируса.ВсвязисэтимпредпринималисьпопыткииспользованияиммуномодулятороввкомплекснойтерапииМЭЭ.М.АСамгиниА.А.Халдин,2002г.,длякупированияГАМЭприменяликомбинированнуютерапиюсиспользованиемациклическихнуклеозидов(фамвир,валтрекс)ииндуктораинтерферона–ридостина(дс-РНКлизатакиллерныхдрожжейCandidacerevisiae)[59,79]Влитературевстречаютсясведенияобэффективностипримененияпрепаратаизгруппыфлавоноидов–хелипина[8].Висследованиипрепаратакомплексацитокиновсуперлимф(IL-1;2;6;ФНО-альфа;фактор,ингибирующиймиграциюфагоцитов;трансформирующийфакторростабета)влечениибольныхМЭЭВ.В.Азам(2005)выявилеговысокуюэффективность.

Препаратоказываетстимулирующеевлияниенафагоцитозмакрофаговинейтрофилов,продукциюактивныхформкислородаиазота,регулируетсинтезимиграциюцитокинов,активируетпротивоопухолевуюцитотоксичность[3,28].Помнениюавтора,комбинированнаятерапиясиспользованиемпротивовирусныхпрепаратовипрепаратасуперлимф,атакжеприменениеиммунокорригирующихпрепаратовигерпетическойвакциныспособствовалоувеличениюпериодаклиническойремиссииэритемы.ВходетерапииавторнаблюдалдостоверноеснижениеповышенногоколичествациркулирующихпровоспалительныхцитокиновTNF-а,IL-6[3].Выраженныйклиническийэффектнаблюдаливходепримененияиммуномодуляторадекарис(левамизол)[4,45].НекоторыеисследователивключаливтерапиюМЭЭ,осложненнойпиодермией,курсыстафилококковогоанатоксина,противокоревогоиантистафилококковогогамма-глобулина,атакжегистоглобина[13,45,83].ОпытпримененияотечественногоиндуктораинтерферонапанавираубольныхМЭЭвыявилегоклиническийэффектииммуномодулирующеедействие.ВпроцесселеченияпанавиромубольныхМЭЭавторнаблюдаларезкоеснижениеконцентрациивплазмекровицитокиновTNF-а,IL-4,IL-1РА,IL-17,IL-8донормальныхзначенийздоровыхдоноровизначительноеповышениеIL-12[35].ВстречаютсянаблюденияэффективногопримененияпрепаратовиммуноглобулиноввтерапиисиндромаСтивенса-Джонсона[199].Вкачествеспецифическойпрофилактикигерпес-ассоциированноймногоформнойэритемыназначаласьгерпетическаяполивакцина[80].

УспешностьединичныхпопытоктерапииМЭЭсприменениемиммуномодулирующихпрепаратовговоритоцелесообразностиразработкиновыхкомбинированныхметодовтерапии.Темболее,чтонакапливаютсяданныеонедостаточнойэффективностимонотерапииМЭЭациклическиминуклеозидами,атакжеописаныслучаиразвитиямногоформнойэритемывходетерапииацикловиром[61,209,215,241,271]

2. Фиксированнаяэритема(ФЭ)помеждународнойклассификацииболезней(МКБ)относитсяквидутоксикодермии(шифрL27).Взарубежной

классификациипринятовыделять2типалекарственно-индуцированныхреакций:ктипуАотносятреакциисизученнымпатогенезом,типВвключаетспецифическиелекарственныереакции,онисоставляют15%отвсехлекарственныхреакцийихарактеризуютсямалоизученнымпатогенезомиспецифичностьюклиническойкартины.Ктакимспецифическимлекарственнымкожнымреакциямпринятоотноситьфиксированныелекарственныевысыпания(«fixeddrugeruption»),проявлениемкоторыхявляетсяфиксированнаяэритема[310].Кожныелекарственныереакции-большаяпроблемавклиническойпрактикеифарминдустрии.СогласноданнымпрограммыTheBostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram[116]врезультатеобследования15,438стационарныхбольныхс1975по1982годыбыливыявлены358лекарственныхкожныхреакцийу347больных,чтосоответствуетчастотекожныхлекарственныхреакцийвцелом2,2%.Причинойразвитияфиксированнойэритемыможетбытьболее100лекарственныхсредств.Поданнымлитературыфиксированнаялекарственнаяреакция(фиксированнаяэритема)можетнаблюдатьсявследствиеприемамедикаментов:ингибиторовангиотензин-превращающегофермента,аллопуринола,противоэпилептойдныхсредств,антимикробныхсредств(чащететрациклины,сульфаниламиды),бензодиазепинов,блокаторовкальциевыхканалов,ингибиторовпротонногонасоса,паклитаксела,нестероидныепротивовоспалительныесредства(чащеибупрофен,напроксен)[140,310].Влитературеописано16случаевразвитияфиксированнойэритемынаприеморальныхантимикотиков(флуконазола)и2случаяпритерапиигепатитаСирассеянногосклерозаинтерферономирибавирином[256,263].ВпоследнеевремяпоявилисьданныеоразвитииФЭнафонетерапиигерпесвируснойинфекции,вызваннойвирусомварицеллазостер, ацикловиром[312].

Способностьиндуцироватьиммунныйответвозрастаетпомереувеличениямолекулярноймассывещества.Вбольшинствехимическиевещества,служащиепричинойфиксированнойтоксикодермии,являютсянеполнымиантигенами(гаптенами),способнымивызватьреакциюпослеобразованияконъюгатасбелкомплазмы.Легкосвязываютсясбелкамиплазмыхимическиевещества,вструктуре

которыхимеютсябензольноекольцо,атомхлора,фтора,аминогруппаилисвободныйрадикал.Конституциональныефакторывлияютнарискразвитиякожныхвысыпаний,включаяфармакогенетическиеизменениявлекарственно-метаболизированныхэнзимахисистемеHLA[91].

Исследованияпоказали,чтолекарственно-специфическиеТ-клеткииграютбольшуюрольвразвитииэкзантематозных,буллезныхипустулезныхлекарственныхреакций.Упациентовсинфекционныммононуклеозомрискразвитияэкзантематозныхреакцийвовремялеченияаминопенициллиномповышалсяс3-7%до60-100%.Вирус-индуцированныевзаимодействиянаблюдалисьу50%пациентов,инфицированыхВИЧ,которыепринималисульфаниламиды.Сульфаниламидыметаболизируютсядотоксическихметаболитовгидроксиламиновиnitroso-составляющих.Однако,упациентовссиндромомлекарственнойгиперчувствительностинепроисходитдетоксикацииэтихметаболитов.Приемаллопуринолаассоциируетсясразвитиемрядалекарственныхреакций,которыеразвивалисьубольныхнафонегепатитаиреактивацииВГЧ-6инфекции.УэтихбольныхбылаобнаруженапрезентацияHLA-B*5801аллели,чтоявляетсяважнымгенетическимфакторомриска[145,195,336].Диагностическиетестывключаютpatch-тест,позитивностькоторогосоставляетболее43%,атакжеprick-тестиинтрадермальныйкожныйтест,прикоторыхпозитивныеответынаблюдаютсяв24-67% случаев[310].

ГистологическаякартинаприФЭпредставленавэпидермисе-незначительнымгиперкератозом,спонгиозомиакантозом,признакамиусиленияпигментообразования,вдерме-неспецифическойклеточнойинфильтрацией.ФЭклиническихарактеризуетсяповторнымивысыпанияминаоднихитехжеучасткахкожи,связаннымисприемомлекарственногопрепарата.Высыпаниямедленноувеличиваютсявразмерах,обычнопредставленыодиночнымияркоилитемно-краснымимакулами,которыемогуттрансформироватьсявотечныебляшкиилибуллезныйтип.Локализуютсяобычновобластигениталий,перианальнойобласти,конечностей,особеннокистей,реже-натуловище.Клиническаякартинанепредставляетсложностидлядиагностики.

ТерапиюФЭследуетначинатьсотменыпрепарата,выступающеговролитриггерногофактора.Дляограничениявозникновениясенсибилизцииипрофилактикиосложненийубольныхнеобходимоограничениеполипрагмазииидлительногоназначениялекарств.Вкомплекселечебныхмероприятийприменяютдезинтоксикационныесредства,десенсибилизирующуютерапию,антигистаминныепрепараты.Важнымаспектомвпрофилактикерецидивовфиксированнойэритемы,какидругихфигурныхэритем,являетсятерапияипрофилактикахроническихбактериальныхивирусныхинфекций,которыевызываютразвитиеполивалентнойсенсибилизации,атакжеснижениечастотырецидивов.