Резюме:
КлиническийэффектбылвышевгруппебольныхЭКЦ,получавшейиммунотерапию Иммуновак.
УбольныхЭКЦврезультатетерапииотмечалиснижениеактивностиВЭБ,чтовыражалосьвснижениичислепозитивныхответовПЦРинегативациипротивовирусныхантител.
ВрезультатекомбинированнойтерапиисприменениемиммуномодуляторовпроисходилоповышениеэкспрессииTLR3иTLR2,чтоуказываетнаактивациюмеханизмов первичногораспознаванияпатогенов.
КомбинированнаятерапиявызывалазначимуюэкспрессиюTLR2,TLR3,TLR4,TLR9наклеткахкожи,ИммуновакнеспособствовалповышениюTLR7,TLR8,исходнозначительноповышенныхвдлительносуществующихочагах.
ИммунотерапияИммуновакспособствоваланормализациипоказателейТ-иВ-клеточногоиммунитетаввидеповышениясодержанияCD3+,CD4+,CD25+,CD95+.
УбольныхЭКЦврезультатеиммунотерапиипроисходилодостоверноеповышениесинтезаIFN-γ,снижениеуровняIL-12,ИммуновакнормализовалуровеньIL-2всывороткекрови.
ВсевидытерапииубольныхЭКЦспособствовалиснижениюисходноповышеннойчисленностиклетоквнутриклеточноэкспрессирующихIL-2,достоверномуповышениюисходнонизкогосодержанияIFN-γпозитивныхклеток.ИммунотерапияснижалаисходновысокоеколичествоспонтаннопродуцирующихIL-8клеток.
Глава6 заключениеиобсуждение результатов исследования
Вструктурезаболеванийкоживоспалительногохарактераоднимиизнаиболеераспространенныхявляютсяэритемы.Вотечественнойдерматологииэритемыкак«историческисложившиесяипризнанныевсовременнойдерматологическойлитературеипрактикенозологическиеформыобычносневыясненнойэтиологиейипатогенезом»выделяютвотдельнуюгруппу[33].Вэтиопатогенезеэритем,относящихсякданнойгруппе,ведущуюрольиграютинфекционныеагентыбактериальной,вируснойприролы,простейшие,гельминты,формируяинфекционно-аллергическийпутьразвитиязаболевания.Ранееклассифицироватьэритемыпыталисьпоэтиологическомуфактору(инфекционные,токсические,аллергические),попроисхождению(физические,актинические,химические,токсико-алиментарные),похарактеруэритемы(активныеипассивные,стойкие,сосудисто-нервные),распространенностикожногопроцесса(генерализованныеиочаговые,втомчислефигурныеэритемы)[46].Донастоящеговременивотечественнойизарубежнойклассификациипроводитсяразделениеэритемпохарактерувысыпанийнадиффузные,очаговые,сетчатыеифигурные[66,161].Всовременнойзарубежнойклассификациигруппуфигурныхимигрирующихэритемвыделяютотдельно,независимоотэтиопатогенеза,иотносятквоспалительнымзаболеваниямкожи[347].Такимобразом,насовременномэтапедискуссииповопросамклассификациивданнойгруппедерматозовотсутствуют,анарядусразличиямивтерминологиисоздаюттрудностидиагностикиэтихнозологическихформ.Фигурныеэритемыявляютсятакжеоднойизнаименееизученныхпатологийкожи,чтоиявляетсяосновнойпричинойчастыхдиагностическихошибок.
Впроведенномнамиисследовании306больныхразличнымиклиническимиформамиэритем,у71изнихдиагнозбылустановлентольковрезультатекомплексногообследования.Спомощьюразработаннойметодикисистематизации
диагностическихошибоквисследованнойгруппеэритемнаиболеераспространеннымипричинамидопущенияошибокнаэтапепервичногоосмотраианамнестическогообследованияявилисьнедостаточностьдиагностическихметодовиотсутствиедиагностическогоалгоритма.Придиагностикеэритемнаибольшийпроцентошибокдопускалсявгруппеочаговых(30,4%/38больных)игруппефигурныхэритем(20,4%больных):придиагностикенейтрофильнойэритемыдетей–в60%случаевнаблюденияэтойнозологическойформы,фигурнойперсистирующейэритемыв42,90%случаев,у42,1%больныхЭКЦ,у13,51%больныхМЭ.СредибольныхМЭЭдиагностическиеошибкивстречалисьв12,5%случаев.Высокийпроцентдиагностическихошибоквгруппефигурныхэритемобъясняетсянизкойчастотойвстречаемостиданнойнозологии,и,какследствие–выпадениемееизполязренияспециалистов.Такжебылавыявленанедостаточностьпроводимыхранеедиагностическихмероприятий,направленныхнавыявлениеиустранениетриггерныхфакторов.ВнаблюдаемойнамигруппебольныхкольцевиднойцентробежнойэритемойДарьеранеетерапиюполучали9больных,изнихсуточненнымдиагнозомЭКЦ–толькоодинпациент.Положительныйэффектотпроведеннойранеетерапиитопическимиглюкокортикоидамиотмечали2больных.
Дифференциальнаядиагностикафигурныхэритемзатруднительнакаквсоставесамойгруппы,такисдругимидерматозами,которыемогутбытьпредставленыввидефигурныхэритематозныхвысыпаний–крапивницей,диссеминированнойкольцевиднойгранулемой,подостройкраснойволчанкой,уртикарнымваскулитом.Кромеэтого,диагностикафигурныхэритем,вособенностиэозинофильнойкольцевиднойэритемы,атакжеМЭЭскрапивницейосложняетсяналичиемуртикарныхвысыпанийилиуртикарногохарактераотдельныхвысыпанийприэритемах.Втожевремякольцевидныйхарактерочаговприкрапивницетакжезатрудняетпроведениедифференциальнойдиагностикисдругимиэритематознымикольцевиднымивысыпаниями.
Врезультатекомплексногодетальногоклиническогообследования306больныхэритемами«какисторическисложившимисяипризнаннымивсовременнойдерматологическойлитературеипрактикенозологическимиформамиобычносневыясненнойэтиологиейипатогенезом»выявленыособенностиклиническихпроявленийитеченияисследуемыхнозологическихформ.Клиническиепроявлениябылипредставленывоспалительнымипятнистымивысыпаниями,которыевзависимостиотформы,очертанийичастичногоразрешенияэлементовпопериферииприобреталивиддугообразных(арциформных)очагов(21,5%/20больных),кольцевидных(аннулярных)очагов,появлявшихсяпервичноилиформировавшихсяврезультатеэволюцииарциформныхочагов(74,19%/69больных).Полициклическиеочаги,окруженныефестончатымбордюром,образовавшиесязасчетслияниянесколькихкольцевидныхочагов, отмеченыу35,48%/33больных.
Полиморфизмклиническихпроявленийнаблюдалсяу39,78%/37больныхфигурнымиэритемами:у15,05%/14больныхвысыпанияхарактеризовалисьуртикарнымкомпонентом,чтоопределялосложностьпроведениядифференциальнойдиагностикискрапивницей,особенноеекольцевиднымтипом.Вторичныеизмененияввидешелушенияикорочеквобластиочаговвыявленыу24,73%/23больныхфигурнымиэритемами.Средибольныхочаговымиэритемамивысыпанияхарактеризовалисьполиморфизмому20%/23больных(у25,35%/18больныхФЭиу12,96%/7больныхинфекционнойэритемой).СредибольныхМЭЭгеморрагическийхарактервысыпанийнаблюдалиу6,82%/6больных,наличиеуртикароподобныхвысыпанийвместахочаговМЭЭвыявилиу12,5%/11больных.СредибольныхМЭЭмономорфнаяпапулезнаясыпьнаблюдаласьтолькоу11,36%/10больных.Такимобразом,вцеломдлягруппыбольныхисследованнымиэритемамихарактеренполиморфизмвысыпанийврезультатеэволюцииэлементов,выявленныйу45,1%/138больных,чтообусловливаетвысокийпроцентдиагностическихошибоквисследуемойгруппе.
Дляклиническоготеченияисследованныхэритембылихарактернымножественныеочаги,наблюдавшиесяу67,64%/207больных,втомчисле46,24%/43больныхфигурнымиэритемами(приМЭу 8,ЭКЦу 11,ревматическойэритемеЛендорфа-Лейнера-9,фигурнойперсистирующейэритеме-4,нейтрофильнойэритеме-4,эозинофильнойкольцевиднойэритеме-3,эритемеГаммелау4больных)и60,8%/76больныхочаговымиэритемами(приФЭу22,приинфекционнойэритемеу54больных).МЭЭхарактеризоваласьраспространеннымивысыпаниямиувсех100%/88больных.
Течениеэритемхарактеризовалосьдлительнымиичастымирецидивами,которыеприМЭЭ,ФЭ,ЭКЦсоставили2,5±0,3и18,1±1,0;2,2±0,3и16,3±5,9;3,43вгоди28,6днейсоответственно. Выявленавысокаяпрямаякорреляционнаясвязьмеждудлительностьютеченияэритемидлительностьюрецидивов,атакжестепеньютяжести.Полученныеданныеуказываютнаформированиеврезультатепрогрессированиязаболеваниярезистентных,торпидныхктерапииформ.Помереразвитиягерпес-ассоциированноймногоформнойэритемырецидивыпростогогерпесаимелиболеевыраженныесимптомы,увеличивалосьвремярецидива.
Внашемисследованиибылопроведенокомплексноеклинико-иммунологическоеобследованиебольныхмногоформнойэкссудативнойэритемой,фиксированнойэритемой,хроническоймигрирующейэритемойАфцелиуса-ЛипшутцаикольцевиднойцентробежнойэритемойДарье.
ЭтиопатогенезуМЭЭуделеновниманиемногихисследователей[4,80,257,300],былиполученымногочисленныеданныеотриггернойроливирусапростогогерпеса,высказаныпредположенияороливирусаВЭБиВГЧ-6вразвитииМЭЭ,вотношениидругихэритем(ЭКЦ,фигурнаяперсистирующаяэритема,нейтрофильнаяэритема, фиксированнаяэритема)этотвопрососталсяоткрытым.
ВпроведенныхнамиисследованияхвыявленаперсистенцияВПГ1,ВЭБприМЭЭ,ЭКЦибактериальнаяконтаминацияприФЭ.РольвыявленныхфакторовподтверждаетсяналичиемвысокихтитровпротивовирусныхантителIgMиIgGк
вирусампростогогерпеса1и2типаубольныхМЭЭ,антителIgGкраннемуантигенуиIgMккапсидномуантигенувирусаЭпштейна-Барр,IgGиIgMквирусугерпесачеловека6типаубольныхкольцевиднойцентробежнойэритемойДарье,антителклассовIgМкантигенам(OspA,p41,OspC)иIgG(VlsE,p100,p39иp18)кBorreliaburgdorferiпримигрирующейэритемеиихдинамикойприпроведениитерапии.СредибольныхмигрирующейэритемойIgМ-антителакантигенамBorreliaburgdorferi(OspC)былиобнаруженыу37,84%,чтосвидетельствуетохорошейреактивностиуэтогопроцентабольных.УбольныхМЭЭчислопозитивныхответовПЦРкоррелировалосуровнямиантителкВПГ1,2,ВЭБичисломрецидивов.Развитиефиксированнойэритемыпровоцировалосьприемомсульфаниламидныхпрепаратов толькоу45,07%больных.Вбольшинствеслучаевразвитиюфиксированнойэритемыпредшествовалатерапиягерпетическойинфекции,ОРВИиХВЗЛОР-органовкомбинациейсистемныхпрепаратов(применениеациклическихнуклеозидоввкомбинацииспрепаратамидругихгрупп
–23,94%,НПВСссульфаниламиднымипрепаратамиу8,45%),атакжеантибактериальнаямонотерапия(применениететрациклинов-4,22%,пенициллинов–2,82%иаминогликозидов–2,82%).
Входепроведенногоисследованияразработандиагностическийалгоритмэритем,втом числефигурных,основанныйнаэтиологическихфакторах,анамнестическихданныхипатоморфологическойкартине,представленныйнарис.60.
Рис.60.Диагностический алгоритмфигурныхэритем.
Висследованииустановлено,чтоисследованныеэритемысопровождаютсязначительнымииммунологическиминарушениями,частьизкоторыхприсущатолькоопределеннымклиническимформамэритем.Такжевыявленыиммунологическиеособенности,характерныедлявсехисследованныхэритем(рис.61).
КобщимпоказателямможноотнестигиперпродукциюTLR3иTLR9наклеткахкрови,авклеткахкожиизочаговTLR7иTLR8.Известно,чтовнутриклеточныерецепторыTLR3,7,8,9распознаютразличныетипынуклеиновыхкислот (вируснаяДНК,РНК), встречающихсяпривирусныхинфекциях[279].Toll
-подобныерецепторы-этосемействорецепторов,которыевответнаинфекциюобеспечиваютпередачусигналов,необходимыхдляактивацииадаптерногобелкаMyD88итранскрипционныхфакторов(NFkB),запускающихтранскрипциюгеновключевыхэффекторовврожденногоиммунитета.Этисигнальныепутиосуществляютпервичноераспознаваниепатогена,важноедляуправленияпроцессомразвитиянеспецифическойрезистентностииадаптивногоиммунитета.ВыявленныйвысокийуровеньTLR3иTLR9свидетельствуетореакциииммунной
системыбольныхМЭЭ,ЭКЦиФЭнавируснуюинфекцию.Припроведениисравнительногоанализавыявлено,чтодляфиксированнойэритемыхарактернынаиболеенизкиеуровниэкспрессииToll-подобныхрецепторов,посравнениюсдругимиэритемами,длямигрирующейэритемыхарактернынаиболеевысокиеуровниэкспрессииTLR2,TLR4наклеткахкожииМЛПК.ВыявленныевысокиезначенияэкспрессиирецепторовTLR2,4иTLR9приМЭуказываютнараспознаваниетриацилированныхлипопротеиновBorreliaburgdorferi,другихбактериальныхлипополисахаридов,неметилированныхCpG-мотивовбактериальнойДНК.
Рис.61.Дифференциально-диагностическиеособенностиэритемспозиции иммунопатологии.
СцельювыявленияособенностейэкспрессииTLRвкожевзависимостиоттяжеститеченияМЭЭнамибылпроведенкорреляционныйанализмеждуэкспрессиейTLRsнаклеткахкожииоднимизнаиболееважныхпоказателейтяжеститечениязаболевания-частотойрецидивов.ВходепроведенияанализавыявленавысокаяпрямаякорреляционнаясвязьмеждучастотойрецидивовМЭЭиэкспрессиейTLR8(коэффициенткореляции-0,613),(р<0,05)наклеткахкожив
очагахМЭЭ.Известно,чтовнутриклеточныерецепторыTLR7,8,9распознаютразличныетипынуклеиновыхкислот,встречающихсяпривирусныхинфекциях279].АгонистыTLR7иTLR8ввидепрепаратовдлянаружногоиспользования(resiquimod,imiquimod)применяютсяпривирусныхионкологическихзаболеванияхкожи.ОнивызываютэкспрессиюIFN-α,IL-12,TNF-αидругихцитокинов,оказываяпротивовирусныйипротивоопухолевыйэффект[267,304].ОписанытакжепопыткииспользованияантагонистовTLR7,8,9вэкспериментальныхработахприаутоиммунныхзаболеваниях,втомчислеприсистемнойкраснойволчанкеипсориазе.Терапияантагонистами,состоящимиизолигодезоксирибонуклеотидов((5-methyl-dC)p(7-deaza-dG)или(5-methyl-dC)p(arabino-G)мотивыииммуно-регуляторные2′-O-methylribonucleotide),помнениюавторов,редуцируетиндукциюTh1иTh17цитокиноввкожеи/илисывороткеиоказываетпротивовоспалительноедействие[203,207,223].
ВыявлениевысокихуровнейэкспрессииTLR8наклеткахкоживочагахМЭЭивысокаясвязьмеждучастотойрецидивовМЭЭиэкспрессиейданногорецептораможетуказыватьнапрогностическуюзначимостьэтогопоказателяприразвитиихроническихформМЭЭ.
Исследованиесубпопуляцийлимфоцитовтакжевыявилоналичиеобщихнарушенийпривсехисследованныхэритемах.Обнаружено,чтодляэтойпатологиихарактерноснижениеприсравнениисгруппойздоровыхлицсубпопуляцийCD25+иCD95+,приМЭЭ иЭКЦтакжевыявленоснижениеCD3+иCD4+.СнижениечислазрелыхCD3+Т-лимфоцитов,CD4+хелперовиCD8+цитотоксическихТ-лимфоцитовможетвызыватьнарушениявпроцессахадгезии,распознаванииантигеновприучастииHLA-молекулIиIIклассовицитолитическогопотенциалалимфоцитов.ЛимфоцитысмаркеромCD25+являютсянизкоаффиннымрецепторомдляфактораростаIL-2.РецепторCD25+экспрессируетсятольконаТ-иВ-лимфоцитах,активированныхантигеном.ПоэтомуснижениесодержаниярецептораCD25+вероятноявляетсяубольныхЭКЦследствиемхроническойВЭБ-инфекцииспериодамиреактивации,при
которойможетпроисходитьугнетениеактивацииВ-клетокспомощьюрецептораCD21+,приостальныхисследуемыхэритемахбытьрезультатомнарушенияобразованияCD25+.СнижениепривсехисследуемыхэритемахсодержаниялимфоцитовсмаркеромCD95+(Fas),являющихсятрансмембранноймолекулойирецепторомдляпередачисигналов,индуцирующихапоптоз,указываетнанарушениеапоптозапериферическихТ-иВ-лимфоцитов,чтоможетпривестикразвитиюаутоиммунитетауобследуемыхбольныхэритемами.ДляподдержаниятолерантностиксобственнымантигенамигомеостазаиммуннойсистемыважноезначениеимеетделецияТ-клетоквнетимуса,когдапослеактивацииантигеномбольшинствоклетокпогибаетврезультатеапоптоза.Этотмеханизмслужитдляконтроляаутоиммунныхреакцийиподдержанияоптимальногопулалимфоидныхклеток[56].ВгруппебольныхЭКЦвыявленоповышениесодержаниялимфоцитовсмаркеромCD21+являетсярецепторомкомплемента,связывающимразличныефрагментыC3и,соответственно,опсонированныеимантигены.Мыши,неэкспрессирующиенаФДКCD21+,теряютспособностьпрезентацииантигенаВ-клеткам[84].ДанныйгликопротеинявляетсярецепторомкСЗс1-компонентукомплементаиучаствуетврегуляцииактивациикомплемента.ГлавнаяфизиологическаяактивностьCR2(CD21),связаннаясцитопатологией,состоитвтом,чтоонслужитрецепторомдлявирусаЭпштейна-Барр.РецепторCR2(CD21),экспрессируемыйТ-иВ-лимфоцитами,фоликулярнымидендритнымиклеткамииэпителиальнымиклетками,связываетiC3b,C3dg,IFNαивирусЭпштейна-Барр.СвязываниесВЭБiC3bилиC3dgснижаетпорогсигналадляактивацииВ-клеток,происходящейврезультатесвязыванияантигенасихантигенспецифичнымирецепторами(мембраносвязывающиеантитела).Распределениевирусапотканямinvivoсоответствуетлокализацииклеток,несущихCR2(CD21):вероятно,вируспроникаетвклетки,связываясьсCR2(CD21)безучастиякомплемента[56].CD21+,экспрессируемыйнаповерхностиВ-лимфоцитов,обеспечиваетспецифическоесвязываниесгликопротеидомgp350оболочкивирусаЭпштейна-Барр,способствуяпроникновениювирусавнутрьклетки.Такимобразом,вирусиспользуетCR2(CD21)дляусиленияпроникновениявклетку[100,363].Поэтомуповышенное
содержаниевкровибольныхЭКЦрецептораCD21+вероятнооблегчаетпроникновениевирусоввклетки,способствуяразвитиюхроническойВЭБ-инфекцииуобследованныхбольных.
Наиболеепоказательнымиявилисьданные,полученныеприисследованииспектрацитокиноввсывороткахкрови,атакжевсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитовпериферическойкрови.
Кнастоящемувременинакопленыданныеотом,чтодляперсистирующихвирусныхинфекцийхарактернымявляетсяполяризацияиммунногоответапоТh2-путисвысокимуровнемпродукцииIL4,IL5ииммуноглобулина(Ig)Е[50,81,220,221].Симмунологическойточкизренияимеютсяоснованиядляобъяснениявзаимосвязимеждуактивностьюгерпесвирусовиаллергическимиболезнями[171,311].Развитиеаллергопатологииопределяетсяповышеннойактивностьюцитокинов,секретируемыхТh2-лимфоцитами,подвлияниемкоторыхобразуетсяключевойсубстраталлергическихреакций-IgE.
Однимизхарактерныхпризнаковприисследуемыхэритемах,гдебылавыявленаважнаятриггернаярольвируснойперсистенции(ВПГ1,ВПГ2,ВЭБ,ВГЧ6),былоснижениеколичестваIL-2(МЭЭ,ФЭ,ЭКЦ)всывороткенафонесниженногоуровняIFN-γприФЭ,МЭиповышенногоприМЭЭиЭКЦ.
ПриисследованииспонтаннойииндуцированнойФГАпродукциейцитокиновклеткамивыявлено,чтопристимуляцииФГАклеткиувеличиваютпродукциюIL-2,IL-4,IL-5иIL-12(МЭЭ).Этиданныесвидетельствуютосохраненииприэтойпатологииспособностилимфойдныхклетоксинтезироватьцитокины,чтопроявляетсяприиммуностимуляции.IL-2являетсяоднимизцитокинов-организаторовиммунногоответа,оннаходитсявреципрокныхотношенияхсIL-4.СнижениеколичестваIL-2убольныхисследованнымиэритемамикоррелируетсоснижениемCD25+,являющимсярецепторомкIL-2.НаэтомфонеприМЭЭиМЭвыявленоповышениеэкспрессииIL-4,IL-5,этицитокиныиграютосновнуюрольвпереключенииВ-лимфоцитовнасинтезIgAилиIgE.IL-4служитфункциональнымантагонистомIFN-γ,какпринепосредственномдействиинаклетки(подавляетвыработкуIFN-γиослабляетнекоторыеего
эффекты),такиприиндукцииобразованияцитокиновTh2-клетками.УбольныхмигрирующейэритемойтакжевыявленапрямаясвязьмеждууровнямисывороточныхпротивовоспалительныхцитокиновIL-4иIL-5итяжестьютечениязаболевания.ВприсутствииIL-5иIFN-γактивированныеВ-лимфоцитыпереключаютсинтезантителнаIgGилиIgA,авприсутствииIL-4наIgE.Этотпроцесспоказанвнашихисследованиях:снижениеэкспрессииIL-2иувеличениепродукцииIL-4сопровождалосьрезкимувеличениемIgEубольныхМЭЭ(274,8кЕ/л),МЭ(187,8кЕ/л)иФЭ(216,5кЕ/л).ПриМЭЭвсоставеиммуноглобулиноввыявленоувеличениеобщегоIgAвсывороткекрови,чтосогласуетсясповышеннымуровнемIFN-γуэтихбольных.ТольковгруппебольныхЭКЦвыявленнизкийуровень общегоIgMвсывороткекрови.
Такимобразом,исследованияпоказали,чтоприисследованныхэритемахорганизммобилизуетсвоивозможностидляограниченияпатогенногодействиявирусов,играющихпатогенетическуюроль,ибактериальнойконтаминации,очемсвидетельствуетрезковыраженнаяэкспрессияToll-подобныхрецепторов,усилениефагоцитарнойактивностииэкспрессияцитокинов.СпектрсинтезируемыхцитокиновсоответствуетусилениюролиTh2–лимфоцитов(IL-4,IL-5,IL-10),присохраненииактивностиTh1-лимфоцитов(IL-2,IL-12,IFN-γ).ДисбалансвэтойсистемепривелкувеличениюIgEи,соответственно,значительнойролисенсибилизации,чтонеобходимоучитыватьпривыбореметодов терапии.
ВпроведенномисследованиибылииспользованынарядусэтиотропнымиметодамибазиснойтерапиииндукторинтерферонаКагоцелииммуномодулирующийпрепаратИммуновак.Вотношениипоследнегоизвестно,чтоонэффективенприпиодермиях[67],простомгерпесе[18,20],приаллергапатологии–бронхиалнойастме,атопическомдерматите[52,85,86].Этиданныеивыявленныенаминарушениявсостояниииммунойсистемыубольныхисследованнымиэритемами,послужилооснованиемдляегоиспользованиявкомплекснойтерапииисследуемыхнозологий.
Клиническийэффектпроводимойтерапииоценивалипосистемебаллов,подлительностиремиссии,подинамикеидентификациивирусныхантигеновипротивововирусныхиантибактериальныхантителиповлияниюметодовтерапиинаиммунологическиепоказатели.Былоустановленовыраженноеснижениесубъективныхиобъективныхсимптомов,снижениечастотыидлительностирецидивовпривсехиспользованныхметодахтерапии.Однакостепеньснижениябаллов,отражающихтяжестьтечениязаболевания,быларазличной.ПриМЭЭдолечениясреднийбаллсоставлял10,68,послетерапии,включающейИммуновак,онснизилсядо6,05,притерапиипрепаратамиКагоцел,Алпизаринибазиснойтерапиисреднийбаллсоставлял7,35,9,12и10,76соответственно.Такжесреднийбаллснижалсяипридругихисследованныхэритемах.Другимважнымклиническимпоказателемэффектатерапиивнашихисследованияхявилосьдостижениестойкойремиссии.СуммарноприМЭЭ,ФЭиЭКЦтерапияпрепаратомИммуновакбылапроведенау55пациентов,изнихстойкаяремиссиявтечение2-хлетзарегестрированау41пациента(74%),притерапииКагоцелому36,9%,прибазиснойтерапииу 26,5%.Такимобразом,побалламичислу больныхсостойкойремиссиейболеевыраженклиническийэффектбылпритерапиисвключениемпрепаратаИммуновак.ЛечебныйэффектбылдостигнутврезультатекомбинированнойтерапиисприменениемпрепаратовИммуновакиКагоцелприМЭЭ(в81,92%и55%случаев),приФЭ(в100%и90%),приЭКЦ(в85,71%и66,67%случаев)посравнениюсбазиснойтерапией(22,22%;88%;50%больныхМЭЭ, ФЭиЭКЦ соответственно).
Нарядусклиническимэффектомнаблюдалиснижениеидентификациивирусныхантигеноввкрови,снижениебактериальнойконтаминациииснижениетитраантител через6месяцев послетерапии.
Проведенноекомплексноеиммунологическоеобследованиевыявилоразнуюстепеньиммунокорригирующегодействияиспользованныхметодовтерапии.Механизмыактивацииклеток–эффекторовврожденногоиммунитета
иммуномодуляторами широкого спектра действия у больных эритемамипредставленынарис.62.
Рис.62.Механизмыактивацииклеток–эффекторовврожденногоиммунитетаиммуномодуляторамиширокогоспектрадействияубольныхэритемами
УстановленаэкспрессияTLR3,TLR4,TLR9наМЛПК(МЭЭ,ФЭ)притерапииИммуновак,приприменениипрепаратаКагоцелтолькоTLR9. НаклеткахкожиизочаговопределенширокийспектрToll-подобныхрецепторов.ПритерапиипациентовсМЭЭ,ЭКЦпрепаратомИммуновакувеличивалсяпосравнениюсданными,полученнымидотерапии,уровеньэкспрессииTLR2,TLR4,TLR3,TLR9,притерапииКагоцеломTLR7иTLR8,Алпизарином-TLR7,базиснаятерапияэкспрессииToll-подобныхрецепторовневызывала.ФагоцитарнаяактивностьлимфоцитовувеличиваласьтакжеприлечениипрепаратомИммуновак.УвеличениесниженногодотерапииуровнясубпопуляцийCD3+,CD4+,CD25+,CD95+происходилотакжееподдействиемтерапиипрепаратомИммуновак.
Этотжепрепаратвызывалнаибольшуюиндукциюцитокинов.ПривсехисследованныхэритемахувеличивалсяуровеньIFN-γвпределахприразных
эритемахот63,0до34пг/мл.ПрепаратКагоцелтакжеспособствовалэкспрессииIFN-γ,новменьшемколичестве(41,7-31,9)пг/мл.IFN-γ,такназываемыйиммунныйинтерферон,продуцируетсяиммуннымиT-лимфоцитами–субпопуляцииTh1,CD8+ЦТЛиNK-клетками.Являясьсамымсильнымактиватороммакрофагов,IFN-γактивируеттакжеNK-клетки,индуцируетэкспрессиюнаклеткахбелковMHCIиMHCII,темсамым,способствуяпредставлениюантигенов(втомчислеивирусных)дляT-лимфоцитов,чтоприводиткформированиюпротивовирусногоиммунногоответа.ВэкспериментальныхисследованияхнамышахописаныслучаимутацийвгенахобеихцепейРцдляIFN-γ,чтоклиническипроявляетсяиммунодефицитомсоснижениемрезистентностиквнутриклеточнымбактериальныминфекциям.ПринокаутегенаIFN-γилиРцдлянеготакженаблюдаютсниженнуюрезистентностьорганизмакнекоторымвирусныминфекциям.Такимобразом,IFN-γможнорассматриватькакфактор,действующийнастыкеврожденногоиадаптивногоиммунитета.Очевидно,чтостимуляцияинтерфероногенезаврезультатеиммунотерапииубольныхисследуемымиэритемамиспособствуетразвитиюпротивовирусногоиантибактериальногоиммунногоответа.ВыявленотакжевсывороткекровиповышениеIL-1β,IL-2,IL-12иIL-10приразныхэритемах.ВкультуральнойсредеИммуновакиКагоцелувеличивалиэкспрессиюIFN-γ,ноКагоцелувеличивалипродукциюIL-4.
Исследованиюролипсихоэмоциональногострессавразвитииаллергопатологии,атакжегерпесвируснойинфекции,посвященодостаточноечислоисследований.Ранеебылиизученыаффективныерасстройстваубольныхгерпетическойинфекциейипоказаноихучастиевнейроэндокриннойрегуляциииммунногоответаиформированиииммунологическихнарушенийубольныхпростымигенитальнымгерпесом[35,136].ИсследованияовлияниипсихологическогострессанатечениеМЭЭиразвитиеубольныхМЭЭаффективныхрасстройствнепроводились,однакоимеютсяданныеовысокойчастотепсихоэмоциональногострессаубольныхМЭЭ[35].РазвитиеМЭЭ
оказываетзначительноевлияниенакачествожизнипациентов,вызываясерьёзныепсихологическиепроблемы.ВнашемисследованииврезультатепроведенияпсиходиагностическогоисследованиясцельювыявленияналичияпризнаковдепрессивногосостоянияустановленоналичиеличностнойиситуативнойтревожностиразнойстепенивыраженностиубольныхМЭЭ.Высокийуровеньситуативнойтревожностибылхарактерендля76,14%/67больныхМЭЭ,среднийуровеньситуативнойтревожностиимели17,04%/15больных.Высокийуровеньличностнойтревожности,рассматриваемойкакустойчиваяиндивидуальнаяхарактеристика,наблюдалсяу76,14%/67больных.Уэтихбольныхярковыраженапредрасположенностьктревоге,атакжевосприниматьширокийкругситуацийкакугрожающие.Среднийуровеньличностнойтревожностиотмечену23,86%/21больных.
Полученныеданныеоналичиивысокогоуровнятревожности,атакжесреднегоинизкогоупациентовМЭЭможноинтерпретироватькакрезультатстрессогенности,которыйоказываетвлияниена«осьстресса»(отношениегипоталамуса,гипофизаинадпочечников)[307].Основываясьнаданныелитературыинаширезультатыможнозаключить,чтооднимизпредрасполагающихфакторовдляразвитияМЭЭявляетсявоздействиестрессаиналичиявысокойтревожности.Известно,чтоединицейнервнойсистемыиеезащитныхмеханизмовслужитрефлекторнаяреакцияорганизманаспецифическийраздражитель[53,62,63].Врезультатепроведенияоценкистепенизрелостииинтеграциидвигательныхсхемдинамическихипостуральныхрефлексоввыявлено,чтоуровеньзрелостирефлексовубольныхсМЭЭсвысокимуровнемтревожностинаходитсяна:-границесдисфункцией(7/23,33%);-низкомуровне(14/46,67%схем);-нижесреднегоуровня(9/30%схем).Этоможетсвидетельствоватьонарушенияхгомеостазаинейрорегуляции,атакженедостаточностииммунногоответа.Защитныемеханизмы,заложенныегенетическивсхемахрядарефлексов(Моро,парализующегострахаидр.)отражаютповеденческийаспектстрессогенностииучаствуютврегуляциистресса,обеспечиваянейроннуювзаимосвязьмеждугипоталамусом,гипофизомикорой
надпочечников,активируютсимпатическуюсистему.Несостоятельностьсхемрефлексов,отвечающихзазащитныемеханизмыорганизма,можетспособствоватьповышениюстрессогенностииснижениюиммунногоответа.ВгруппебольныхМЭЭсвыявленныминарушениямивпсихологическойсферебылапримененатерапевтическаяпрограмманейросенсорнойинтеграциирефлексовNRI,врезультатекоторойвыявленоснижениестепенивыраженноститревожности,какличностной,такиситуативной,высокийуровеньтревожностинебылзарегистрированузначительногобольшинства(81,82%)больных.Ранеевклиническихисследованияхбылпоказанпсихокорригирующийииммунокорригирующийэффектвгруппебольныххроническимивоспалительнымизаболеваниямиорганов дыханияудетейивзрослых[44].ПослепроведениятерапииNRIубольныхМЭЭсвысокимуровнемтревожностипроисходилакоррекцияфункционированиясхемрефлексов,приэтомотмеченыихследующиеуровни:награницесдисфункцией(0%),низкий(6/20%схем),нижесреднего(13/43,33%схем),науровненормы(11/36,36%схем).Коррекциянеадекватнойтревожностиифункционированиясхемрефлексов,отвечающихзазащитныемеханизмыорганизма,можетспособствоватьснижениюстрессогенностиирегуляциииммунногоответа.ПрименениетерапевтическойпрограммыNRIвызывалоклиническийэффектубольныхМЭЭ,выразившийсявснижениидлительностиичастотырецидивов,оказывалаиммунокорригирующеедействие,чтонашлоотражениевусиленииэкспрессииTLR2иTLR4наМЛПК,нормализациисодержанияCD95+,CD25+иснижениипродукцииIL-5иIL-4.
Известно,чтоIL-5секретируетсяTh2-лимфоцитами,атакжетучнымиклеткамииэозинофиламииспособствуетдифференцировкеВ-лимфоцитов.ОднакоосновноепроявлениебиологическогодействияIL-5–еговлияниенаэозинофилы:онслужитфакторомвыживаемости,роста,дифференцировкиихемотаксисаэтихклеток.ВыделяемыйтучнымииTh2-клеткамивочагеаллергическойреакции,IL-5представляетглавныйфактор,ответственныйзаразвитиеотложеннойфазыаллергическойреакциинемедленноготипа,центральнымсобытиемкоторойявляетсямиграциявочагпораженияэозинофилов
инекоторыхдругихформлейкоцитов.СнижениеиндуцированнойпродукцииIL-5врезультатетерапииоказываетблагоприятноедействие,снижаярискразвитияаллергическихреакцийубольныхМЭЭ.
ВсепроведенныеметодытерапииспособствовалиснижениюуровняIgE,которыйбылисходноповышенприМЭЭдо274,ФЭдо216,5кЕ/л,мигрирующейэритемедо187,8кЕ/л.ПроведеннаятерапияпрепаратомИммуновакснижалаэтипоказателидо106,7,63,4и37,7соответственно,Кагоцеломдо98,6и88,2,базиснаятерапиядо124,115,3,64,7кЕ/л.ТолькоИммуноваквызывалсущественнуюположительную динамикувсодержанииIgA.
ЕщеоднимважнымпоказателемдействияпроведеннойтерапииявляютсяполученныеданныеоснижениизаболеваемостиОРВИ,хроническимивоспалительнымизаболеваниямиоргановдыханияигерпетическойинфекцией.Среднееколичествоэпизодовэтихзаболеванийна1пациентавтечениегодадопроведеннойтерапиисоставляло2,2-2,5;1,8-2,8;1,3-2,5.Иммуновакснижалэтипоказателивотношениивсехперечисленныхзаболеванийдо0,5-1,1,(р<0,05).ПритерапииКагоцеломзначимоеснижениеустановленовотношениигерпеса,числоэпизодоввгодна 1больногоснизилосьдо0,5-1,6,(р<0,05), числоэпизодовОРВИдо0,6-0,9(р<0,05),вотношениизаболеванийЛОР-органовиоргановдыханиясущественнойдинамикинебыло.Базиснаятерапияневлияланадинамикуэтихпоказателей.СнижениечастотыОРВИ,рецидивовгерпесвирусныхинфекций,ХВЗЛОР-органовиоргановдыханиясвидетельствуетокоррекциииммунологическогостатусапривключениииммуномодулятороввкомплекснуютерапиюисследованныхэритем.Этотпоказательваженещеипотому,чтоуменьшаетсядействиефакторов,предшествующихразвитиюисследованныхэритем.
Проведенноеисследованиепозволиловыявитьтриггернуюипатогенетическуюзначимостьвирусныхибактериальныхагентовдлякаждойизисследованныхэритем.Конкретизированатяжестьихобъективнойисубъективнойсимптоматики,выраженнаявбаллах.Проведенокомплексноеиммунологическоеобследованиеиустановленыособенностиихнарушений,присущие
исследованнымэритемам,выявлено,чтообщимдлянихявляютсянарушениявдифференцировкеТ-лимфоцитовидисбалансевсистемеTh1-Th2-лимфоцитоввсторонупревалированияфункциональнойактивностиTh2-лимфоцитови,соответственнопереключениюВ-лимфоцитовнасинтезIgE.Разработанныйврезультатеисследованиядиагностическийалгоритмпозволитусовершенствоватьдифференциальнуюдиагностикуиповыситькачествооказаниялечебнойпомощибольнымфигурнымиэритемами(рис. 63).
Рис.63.Диагностический алгоритмвгруппеэритем
Использованныеметодылечения,включаяиспользованиеиммуномодулирующихпрепаратов,оказалисьэффективными.Однако,какпоклиническимпоказателям(достижениюстойкойремиссии,снижениюбалла,отражающеготяжестьтечениязаболевания),такипоиммунологическимпоказателям(экспрессииTLR3,коррекциивсодержаниисубпопуляцийлимфоцитов,спектрусинтезируемыхцитокинов,снижениюобщегоIgEиувеличениюIgAвкрови)лучшиерезультатыбылиприиспользованиипрепарата
Иммуновак,навторомместеКагоцел,которыйвызываетэкспрессиюIFN-γ.Установлено,чтоиспользованиеиммуномодуляторовширокогоспектрадействияявляетсянеобходимымусловиемдостижениястойкогоклиническогоэффектапритерапииисследованныхэритем.