2. Фиксированнаяэритема

Впатогенезефиксированнойэритемыодновременномогутучаствоватьнесколькотиповреакций.Вреакциигиперчувствительностизамедленноготипа,реализуемойклеточнымииммуннымимеханизмамисучастиемCD4⁺,CD8⁺,сенсибилизированныеТ-клеткипродуцируютразличныецитокины,запускающиевоспалительнуюреакцию[76].Изменениеиммунологическойреактивностииповышениесенсибилизациикинфекционнымагентамнафонехроническихбактериальныхиперсистирующихвирусныхинфекцийвсвоюочередьможетповыситьсенсибилизациюклекарственнымпрепаратам.Так,например,поданнымFitzpatrikу70-100%больныхинфекционныммононуклеозомкожныевысыпанияразвиваютсявответнапроводимуютерапию,чащеантибиотикамипенициллиновогоряда, особенноампициллином[311].

Исследования,посвященныеизучениюиммуннойсистемыубольныхФЭвлитературеотсутствуют.ОсновноечислоисследованийакцентируетсянаизученииролиCD4^+иCD8^+ТлимфоцитоввразвитииФЭ[313].

2. КольцевиднаяцентробежнаяэритемаДарье

КольцевиднаяцентробежнаяэритемаДарье(ЭКЦ)-этополиэтиологичныйдерматоз.Наибольшеечислогипотезбазируютсянаданныхизученияиммунопатологическихпроцессоввкоже,которыеобусловленынарушениемвзаимодействиямеждуиммунокомпетентнымиклетками,ихмедиаторамиинеизвестнымантигеном,проникающимчерезэпидермальныйбарьер.ВпоследнеевремявсечащевстречаютсягипотезыразвитияЭКЦнафонедисбалансацитокиновиизменениявиммунномответе[353].ИсследованияиммуннойсистемыубольныхЭКЦранеенепроводились.Припроведениипрямой

иммунофлюоресценциивбиоптатахкожибольныхЭКЦвыявленыIgM-,IgG-,IgA-

,илиC3-специфическиеотложениявзонебазальноймембраны[282].

2.2.4.Мигрирующаяэритема

Приэтойклиническойформенарядусисследованиембольныхбылипроведеныэкспериментальныеработынамышах.Умышей,дефицитныхпоTLR2илиTLR1отмечалисьнизкиеуровниантителкOspAпослевакцинации,чтоможетсвидетельствоватьонарушениикооперацииифункционированияэффекторовадаптивногоиммунитета[123].Входеэкспериментальнойработынамышиноймоделииксодовогоклещевогоборрелиозавыявлено,чтос14-годняразвитияинфекциистимуляцияантигеномDbpAувеличивалаколичествоТ-лимфоцитов,несущихTLR-2-рецепторы:количествоCD4^{+увеличивалось}в2,3-7раз,CD8^+в2,2-5,6раз.ВпервуюнеделюпослезаражениядоляCD4⁺,синтезирующихIFN-γклетокувеличиваласьв2,5раза,ночерез14днейснижаласьдонормальногоуровня.СубпопуляцияCD4^{+продуцирующих}TNF-αувеличиваласьна7сутки,однаконормализацияихуровняпроисходилак30суткам.ВходеразвитиязаболеванияотмечалосьувеличениесубпопуляцииТh-2,синтезирующихIL-4,иуменьшениеТh1,синтезирующихIFN-γ[23].ПриизучениипатогенезазаболеванияубольныхЛайм-боррелиозомбылиполученыданныеотом,чтолипопротеиныборрелий,вчастностиOspA,являютсяпотенциальнымиактиваторамивоспалительнойреакциизасчетсвязываниясCD14иTLR2намакрофагах[95,123].АктивациярецепторовTLR2,TLR6,TLR1/2,TLR5,TLR9приводитксекрециипровоспалительныхцитокинов[358].ДимерырецепторовTLR2/TLR6,TLR2/TLR1черезраспознаваниетриацилированыхлипопротеинов,таких,какBorreliaburgdorferiOspA,флагеллина,пептидогликановизимозана,участвуютвактивацииядерноготранскрипционногофактораNfkB[176,208,277].SalazarисоавторыврезультатеисследованияпериферическойкровииаспиратовупациентовсмигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутцатакжеобнаружиливысокую

экспрессиюTLR2,TLR1иTLR4наповерхностимоноцитов,макрофагов,дендритныхклетках.ПриразвитиимигрирующейэритемыАфцелиуса-ЛипшутцапродукцияфлагеллинаспособствуетвыраженнойэкспрессииTLR5иусилениюфункциональнойактивностиTLR5начеловеческихкератиноцитах[298].Выявлено,чтоМЛПКподействиемBorreliaснижаютуровниTLR2иTLR4мРНК,втовремякакэкспрессиясоответствующихбелковнамоноцитахнеснижалась[152].

Полученыданныеовысокойспонтаннойиантиген-стимулированнойпродукцииIL-2,повышенииспонтаннойиугнетениииндуцированнойпродукцииIFN-gубольныххроническимЛБ,привысокомуровнеспонтаннойпродукцииинтерлейкина-4ииндуцированнойпродукцииTGF-β,чтосвидетельствуетововлечениивиммуннуюрегуляциюмеханизмов,ограничивающихфункциональнуюактивностьThl-клеток.Помнениюавторов,полученныеданныемогутуказыватьнаформированиехроническогоспецифическоговоспаленияпотипугиперчувствительностизамедленноготипа(ГЗТ),характерногодляхроническогоинфекционногопроцессасвнутриклеточнойлокализацией[30].ПриЛайм-боррелиозеразвиваетсяTh1-опосредованныйиммунныйответсвысокимуровнемпродукциигаммаинтерферона[272,280].ПриизучениифагоцитозаубольныхЛБвыявилоповышениефагоцитарногоиндексаприостройформезаболеванияпосравнениюсхроническойформой[5].Врядеисследованийпоказано,чтохроническомтеченииЛБотмечаютсяснижениефункциональнойактивностинейтрофиловпосравнениюсгруппойздоровыхлиц,снижениеколичестваCD3⁺,CD4⁺,CD22⁺-клеток,NK-клетокCD16⁺,нафонеповышенияCD8⁺,сывороточныхиммуноглобулиновклассовIgG,M,A,ЦИК[9,30].ВыявленныенарушениявсистемеиммунитетаубольныххроническимЛБсвидетельствуют,помнениюавторов,осниженииактивностимеханизмов

неспецифическойрезистентностиорганизма,чтоможетсоздаватьусловиядлядлительнойперсистенциивозбудителя.НедостаточностьCD22⁺-клетокиповышениеуровняЦИКсоздаетусловиякразвитию аутоиммуннойпатологии[9].КлеткикровибольныхперсистирующимЛБвысвобождаютнизкиеуровнипровоспалительныхцитокиновTNF-αиIFN-g[153].Однакомненияавторовпоэтомувопросунеоднозначны.Имеютсяисследования,вкоторыхприведеныпротивоположныерезультаты.

Висследованияхпоказано,чтолипопротеиныборрелий,вчастностиOspA,являютсяпотенциальнымиактиваторамивоспалительнойреакциизасчетсвязываниясCD14^+иToll-подобнымрецептором2(TLR2)намакрофагах.Врезультатеэтогоусиливаетсясекрецияпровоспалительныхцитокинов(IL-1b,IL-6,IL-10, IL-12)иTNF-альфа[298,358].

ВизучениивлиянияB. burgdorferiнамоноцитычеловекапоказанаиндукцияэкспрессииTLRsипродукцияпро-ипротивовоспалительныхцитокинов(TNF-α,IL-6,IL-10иIL-1β),эпителиальногоIL-8,атакжеIFN-β.ВсвоюочередьTGF-βвкомбинациисIL-6индуцируетсинтезпровоспалительныхцитокиновIL-1βиTNF-α.[125,344].Предполагают,чтоOspAB.burgdorferiможетучаствоватьвзапускеаутоиммунноговоспаленияипровоцироватьразвитиеЛайм-артритачерездифференциациюThклеток,которыеэкспрессируютIL-17.ВэкспериментенаB.burgdorferi-вакцинированныхмышахтакжебылопоказано,чтоключевуюрольвразвитииартритаиграетIL-17.Болеетого,IL-17можетстимулироватьфибробластыисиновиоцитыкпродукциипровоспалительныхцитокинов,включаяIL-6.[141].ИндукцияIL-17взонемигрирующейэритемы,приводиткуменьшениюколичестваположительныхэпидермальныхклетокЛангерганса(CD1a),обеспечивающих«захват»боррелийнараннихстадияхинфекции,способствуятемсамымхронизацииинфекционногопроцесса[94,105,185].ВразвитииЛайм-

артритаведущуюрольтрадиционноранееприписывалиTh1-цитокинам,такимкакIFN-γ,однаковходенедавнопроведенныхисследованийбыловыявлено,чтоOspA

2. burgdorferiможетучаствоватьвзапускеаутоиммунноговоспаленияипровоцироватьразвитиеартритачерездифференциациюThклеток,экспрессирующихIL-17[179,317]. Крометого,висследованиипоказано,чтоIFN-γнетольконеиндуцируетсинтезанти-OspAантител,ноииграетважнуюрольвсупрессиипродукцииантиборрелиозныхантител,чтоможетявитьсяобоснованиемразработкивысокоэффективныхвакцин[260].

ИсследованиеТ-клеточногозвенаиммунитетапочислуCD3⁺,CD4⁺,CD8^+не

выявилоразличийвзависимостиотформызаболевания.ПовышенияуровняЦИКненаблюдалосьвобеихгруппах[5].ПриЛайм-борелиозесинтезируются,восновном,IgG1иIgG3субклассыантител,участвующиевактивациикомплементаипроцессеопсонизацииборрелий.ПродукцияиммуноглобулиновподклассаG2незначительна,аG4–отсутствует[42].