Клинические проявления и потенциальные медиаторы септического воспалительного ответа (по r.Bolk, 1994)

Клинические проявления	Медиаторы
Расширение сосудов	Фактор Хагемана, брадикинин, оксид азота, лактат, простациклин
Сужение сосудов	Тромбоксан, лейкотриены
Проницаемость сосудов	Простагландин PgE2, комплемент С3а, С5а, лейкотриены С*, D4, фактор Хагемана, брадикинин, простациклин
Хемотаксис, адгезия, фагоцитоз	Интерлейкины (IL)-6, -8, комплемент Сз, туморнекрозис-фактор (TNF), лейкотриены, осколки коллагена, фибринопептид
Лихорадка	TNF, IL-l,PgE2
Боль	Брадикинин, PgE2

Впоследствии развивающаяся воспалительная реакция, связанная с гиперпродукцией TNF, IL, простагландинов, сменяется фазой иммунопаралича, которая характеризуется снижением активности моноцитов и повышением образования IL-10, IL-1, RA.

Накопление вазоактивных метаболитов (простациклин, гистамин, брадикинин, оксид азота приводит к артериальной гипотензии при одновременном увеличении МОС. Впоследствии под воздействием метаболитов происходит угнетение сократительной активности миокарда, что, наряду с микроциркуляторными нарушениями, сопровождается развитием синдрома полиорганной недостаточности из-за выраженных нарушений метаболизма во внутренних органах.

По клиническим данным, при сепсисе раньше всего поражаются легкие, которые являются главным органом-мишенью. Основной причиной нарушения функции легких является повреждение эндотелия TNF-, PAF- интерлейкинами, тромбоксаном Аг, что вьфажается в повышении проницаемости кровеносных сосудов, адгезии нейтрофилов и тромбоцитов с сосудистой стенкой и образовании микроэмболов, что приводит к развитию респираторного дистресс-синдрома взрослых и усугубляет имеющуюся гипоксию.

Нарушения микроциркуляции в сосудах кишечника ведут к некротизации эпителия его ворсинок, что сопровождается транслокацией бактерий и эндотоксинов из просвета кишки в брыжеечные лимфатические сосуды и портальную систему. Если печень не справляется с барьерной функцией, то бактерии и эндотоксины попадают в системный кровоток, замыкая образовавшийся порочный круг, что в конечном итоге приводит к смерти пациентки - конечная фаза.

Ключевым симптомом в диагностике сепсиса служит лихорадка, возникающая вследствие воздействия медиаторов сепсиса и прежде всего простагландина Е₂. Расстройства дыхания в ранней стадии сепсиса проявляются гипервентиляцией, которая приводит к дыхательному алкалозу и утомлению мышц. Нарушения функции сердечно-сосудистой системы могут носить разнообразный характер. В начальной стадии имеют место снижение ОПСС и артериальная гипотензия на фоне увеличения МОС. В дальнейшем снижается МОС и прогрессирует гипотензия. В более поздних стадиях сепсиса присоединяется почечная недостаточность, проявляющаяся олигурией и азотемией. В случае поражения печени возникает гипербилирубинемия. Все эти изменения проходят на фоне прогрессирующего ДВС-синдрома. Возможны также нарушения функции ЦНС с изменением сознания (дезориентация, возбуждение, психоз и др.). При лабораторных исследованиях обнаруживаются лейкоцитоз или лейкопения, тромбоцитопения и снижение других показателей гемостаза в крови.

Таким образом, основываясь на вышеизложенных данных и материалах Согласительной конференции по сепсису 1991 г., диагноз сепсиса можно установить на основании очевидного наличия инфекции или ее очага (эндометрит, хориоамнионит и т.д.) в сочетании с перечисленными ниже симптомами:

1) гипертермия более 38°С или гипотермия менее 36°С;

2) лейкоцитоз более 12х 10⁹/л или лейкопения менее 4х10⁹/л.

3) тахикардия более 90 в 1 мин;

4) одышка более 20 в 1 мин или РаCO₂ менее 32 мм рт.ст. (4,3 кПа);

5) артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст., или 13,3 кПа).

Диагностические критерии второй линии:

1) положительный посев крови (в 45% случаев);

2) положительный тест на эндотоксин (LPS-тест);

3) тромбоцитопения, которую невозможно объяснить другими причинами.

Диагноз септического шока можно с уверенностью поставить, если к перечисленным критериям добавляется любой из следующих признаков:

1) нарушение психического статуса (сонливость, спутанность сознания, возбуждение);

2) гипоксемия (РаО₂ менее 75 мм рт.ст. при FiOi - поток кислорода-21%);

3) повышение уровня лактата более 1,6 ммоль/л;

4) олигурия (диурез менее 30 мл/ч);

5) артериальная гипотензия (систолическое давление менее 90 мм рт.ст., или 12 кПа, или снижено более чем на 40 мм рт.ст. - 5,3 кПа - от исходного уровня).

Основные принципы интенсивной терапии септического шока у беременных можно систематизировать следующим образом:

1) госпитализация больной в отделение интенсивной терапии;

2) поддержание адекватной вентиляции и газообмена;

3) коррекция гемодинамических нарушений путем проведения инотропной терапии и адекватной инфузионной терапии при постоянном мониторинге гемодинамических показателей;

4) своевременная и эффективная коррекция метаболизма под постоянным лабораторным контролем;

5) иммуномодулирующая и антимедиаторная терапия;

6) антибактериальная терапия под постоянным микробиологическим контролем;

7) хирургическое лечение очага инфекции.

Успех лечения определяют следующие факторы: ранняя и своевременная диагностика септического состояния, энергичное проведение эффективной по отношению к возбудителю антибактериальной терапии и всеобъемлющая поддерживающая терапия. Два первоочередных компонента интенсивной терапии септического шока - это поддержание адекватного газообмена и гемодинамики.

Как уже описывалось выше, продукция цитокинов и медиаторов системного воспалительного ответа сопровождается в первую очередь нарушением функции легких. Как крайний вариант динамики этих нарушений развивается респираторный дистресс-синдром взрослых. Поэтому интенсивная терапия должна быть направлена на устранение признаков дыхательной недостаточности и профилактику развития этого синдрома. В тяжелых случаях дыхательной недостаточности на фоне прогрессирующего синдрома полиорганной недостаточности необходимо срочно решать вопрос о переводе беременной на ИВЛ. При этом необходимо руководствоваться показателями степени тяжести острой дыхательной недостаточности (РаCO₂ менее 50 мм рт.ст. (6,7 кПа) при дыхании атмосферным воздухом и PaCO₂ более 50 мм рт.ст.) При этом оптимальными параметрами ИВЛ для беременных являются: объем вдоха не более 5 мл/кг, давление вдоха не более 35 см вод.ст. Поток кислорода должен быть минимальным, обеспечивая Ра CO₂ около 80 мм рт.ст. (10,7 кПа). Это особенно важно потому, что у беременных режим гипервентиляции вызывает спазм спиралевидных артерий и нарушает и без того сильно редуцированный маточно-плацентарный кровоток. Респираторная терапия при септическом шоке также должна включать режим положительного давления в конце выдоха, который способствует улучшению газообмена при респираторном дистресс-синдроме взрослых. Следует, однако, помнить, что данный режим вентиляции у беременных может сопровождаться и отрицательными эффектами, особенно если используется режим положительного давления в конце выдоха более 10 см вод.ст. Повышение давления в конце выдоха уменьшает преднагрузку и таким образом может снижать МОС. Очень часто на таком фоне регистрируется ухудшение состояния плода вплоть до внутриутробной гибели.

Коррекция нарушений гемодинамики заключается в проведении адекватной по скорости, качеству и объему инфузионной терапии, а также использовании вазоактивных и инотропных препаратов. Гемодинамическая поддержка должна осуществляться под постоянным мониторингом показателей гемодинамики и зависит от исходного гемодинамического профиля беременной.

Первоочередным мероприятием для восстановления адекватной органной и тканевой перфузии следует считать коррекцию внутрисосудистого объема. АЛ.Зильбер и Е.М.Шифман (1997) рекомендуют следующую программу инфузионной терапии. Сначала жидкость вводят со скоростью 10 мл/мин в течение 15-20 мин, а затем в обычном темпе, соответственно показателям гемодинамики, дыхания, диуреза и т.д. Оптимальное соотношение кристаллоидов и высокомолекулярных декстранов должно составлять 2:1. Использование декстранов позволяет быстрее ликвидировать гиповолемию, поддерживать коллоидно-осмотическое давление плазмы крови. А.И.Трещинский и соавторы (1997) рекомендуют в этих случаях использовать ресусцитационную смесь.

Если после достижения нормального ОЦК АД остается низким, необходимо введение вазоактивных препаратов. Выбор того или иного адреномиметика осуществляют с учетом гемодинамических показателей. При систолическом АД ниже 60 мм рт.ст. (8 кПа) показано применение добутамина со скоростью 2-20 мкг/кг в 1 мин. В этих же случаях, а особенно на фоне олигурии, показано введение допамина, который в малых дозах (1-3 мкг/кг в 1 мин) увеличивает, кровоток в почках, брыжеечных, мозговых и коронарных сосудах, а в дозе 5-10 мкг/кг в 1 мин улучшает сократимость миокарда и МОС. Если проводимая терапия не приводит к стойкому повышению АД, то целесообразно дополнить прессорную терапию норадреналина гидротартратом в дозе 0,05-0,3 мкг/кг в 1 мин, в крайнем случае адреналина гидрохлоридом в дозе 0,15-0,3 мкг/кг в 1 мин. Следует отметить, что при септическом шоке может наблюдаться снижение чувствительности адренергических рецепторов, поэтому адреномиметическая терапия может оказаться неэффективной. В этом случае проводимую терапию целесообразно дополнять препаратами с положительным инотропным действием и увеличивающими МОС - амриноном (болюс 1,5-2 мг/кг, поддерживающая доза 10 мкг/кг в 1 мин), препаратами дигиталиса.

Иммуномодуляторная и антимедиаторная терапия основывается на современных знаниях патогенеза септического шока и сепсиса и является весьма перспективной. В настоящее время проходит клинические испытания ряд препаратов, воздействующих на те или иные звенья системного воспалительного ответа. Например, уже получены и прошли клиническую апробацию специфические моноклональные антитела к участкам липида А молекулы эндотоксина. С помощью современной биотехнологии генной инженерии из линий гибридомы человека и мурены разрабатываются монокло-нальные антитела к TNF, IL-1, фосфолипазе А2, адгезивным молекулам и контактным факторам. Ведется активная разработка блокаторов рецепторов TNF, PAF, тромбоксана А2, брадикинина. Обещающим подходом к терапии сепсиса и септического шока является введение пентоксифиллина (трентала), который тормозит образование TNF и предотвращает нарушение сосудистой проницаемости в легких.

Обнадеживающие результаты получены при использовании ингибитора NO - синтетазы L-NAME, которая способствует устранению вазодилатации, вызванной оксидом азота, и улучшению гемодинамики при септическом шоке (J.S.Hata, 1995). Подобный эффект наблюдается при внутривенном введении метиленового синего в дозе 2 мг/кг в течение 60-90 мин, так как он тормозит влияние гуанинатциклазы, через которую оксид азота воздействует на сосудистую пучку (J.C.Preiser и соавт., 1995).

В целях подавления перекисного окисления показано использование антиоксидантов: токоферола ацетата, ретинола, каротина, ацегилцистеина, глутатиона и др. Учитывая роль бета-эндорфина в патогенезе септического шока, показано введение налоксона в дозе 20 мг внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы в течение 30 мин.

Применение глюкокортикоидов в комплексной терапии шока является до сих пор дискутабельным, так как нет убедительных доказательств их эффективности. Но доказано, что преднизолон в дозе 30 мг/кг в сутки ингибирует фосфолипазу А2 и таким образом оказывает мембраностабилизирующее действие. На наш взгляд, применение глюкокортикоидов оправдано при малой эффективности комплексной гемодинамической терапии при септическом шоке.

В терапии сепсиса и септического шока целесообразно использовать ингибиторы простагландинов (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен).

Применение глутаминовой кислоты нормализует обмен веществ в ворсинках кишечника и тем самым укрепляет кишечную стенку, что в дальнейшем препятствует бактериальной транслокации.

Одно из важных мест в комплексной терапии сепсиса и септического шока занимает антибактериальная терапия. Именно наличие бактериальных агентов дает начало развитию комплексного системного воспалительного ответа организма с развитием такой реакции, как септический шок. 8 большинстве случаев основными возбудителями при сепсисе являются грамположительные и грамотрицательные бактерии, которые в норме представляют часть естественной микрофлоры организма. В оптимальном варианте антибактериальную терапию лучше осуществлять, зная полный микробиологический "портрет" имеющегося возбудителя или их ассоциации. В этих целях необходимо провести посевы крови, мочи, содержимого трахеи, влагалища и соскобов с раневой поверхности. Для определения вида микроорганизма и посева крови последовательно берут из одной вены 3 пробы крови. В первой пробе кроме бактерий, циркулирующих в крови, будут давать рост также микроорганизмы, находящиеся на коже. Во второй и третьей пробах (контрольных) будут содержаться только микроорганизмы, находящиеся в крови. Однако получение окончательного лабораторного ответа, указывающего на вид микроорганизма и его чувствительность к тем или иным антибиотикам, возможен в лучшем случае лишь только через 48 ч. Поэтому для успешного исхода лечения крайне важно как можно раньше начинать эмпирическую антибиотикотерапюо, особенно у больных с нарушением иммунитета (ВИЧ-инфекция и др.). При выборе эмпирической антибиотикотерапии обычно учитывают следующие факторы:

• заболевание, на фоне которого произошло распространение инфекции, и исходный иммунный статус пациентки;

• исходя из основного заболевания, подбирают наиболее вероятный возбудитель и учитывают его специфическую чувствительность к антибиотикам;

• фармакокинетические свойства антибиотика;

• эффективность соотношения стоимость/эффект.

В настоящее время при развитии сепсиса и септического шока в большинстве больниц и родильных домов назначают комбинацию цефалоспоринов 3-й генерации (цефтриаксон, цефотаксим, цефтатизим) с аминогликозидами (гентамицин, амикацин). Эти комбинации обладают высокой активностью против многих микроорганизмов, Цефтриаксон имеет большой период полувыведения и его можно применять 1 раз в сутки, антибиотики с коротким периодом полувыведения (цефотаксим, цефтатизим и др.) следует применять несколько раз в сутки.

Для лечения тяжелых инфекций в акушерско-гинекологической практике в последние годы с успехом применяют имипинемциластатин (тиенам). По данным J.A.McGregor и соавторов (1991), эффективность терапии тиенамом у этих больных составляет 89,7%.

При подозрении на грамположительную микрофлору часто используют ванкомицин.

После получения данных бактериологического исследования и антибиотикограммы режим антибиотикотералии изменяют с обязательным учетом полученных данных о микроорганизме и его чувствительности к тем или иным антибиотикам. При этом возможно использование монотерапии антибиотиком с узким спектром действия.

При проведении антибиотикотерапии обязательно следует учитывать тот факт, что возможно ухудшение состояния пациенток по типу реакции Jarisch-Herxcheimer в связи с индуцированной антибиотиками эндотоксинемией, которая нарастает в результате гибели бактерий и освобождения эндотоксина. В основном это наблюдается при использовании антибиотиков с преимущественно бактерицидным действием. Индуцированное антибиотиками токсинообразование возрастает в следующем порядке: карбапенемы (тиенам) - менее всего; аминогликозиды (гентамицин), фторхинолоны (ципрофлосациллин), цефалоспорины (кефзол, цефазолин) - более всего.

После стабилизации состояния больной для дальнейшей профилактики бактериальной транслокации воздействуют на кишечную микрофлору путем селективной деконтаминации кишечника и применения энтеросорбции. Селективную деконтаминацию кишечника проводят следующим образом: 4 раза в сутки в кишечник вводят смесь полимиксина - 100 мг, тобрамицина - 80 мг и амфотерицина - 500 мг.

Важное место в комплексном лечении сепсиса занимают вопросы питания. Особого внимания заслуживает применение раннего энтерального питания, которое улучшает кровоток в чревной области, печени, слизистой оболочке желудка и кишечника, предупреждая нарушение проницаемости через кишечную стенку и образование стрессовых язв. Раннее питание через кишечный зонд играет важную роль в стимуляции иммунной системы кишечника, являющегося самым крупным иммунным органом в организме. Решающее значение при терапии сепсиса и септического шока имеет хирургическая санация'септического очага, каковым наиболее часто является матка. Даже кратковременный успех в лечении септического шока не должен заставлять врачей воздерживаться от применения радикальных мер, так как оставшийся септический очаг будет постоянно поддерживать высокий уровень эндотоксинов в крови, стимулирующих выброс и выработку всей системы медиаторов сепсиса и каскада цитокинов.